彭勇 博士/教授（四川大学华西医院）
报告主题： 环状RNA与肿瘤标志物
嘉宾简介：
四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室教授，博士生导师；四川省学术与技术带头人、四川省卫计委学术带头人、入选四川省千人计划；主要从事功能基因组学研究，以第一作者或通讯作者（含共同）在Cancer Cell, Molecular Cell, Nature Communications, PNAS, Hepatology, Cell Res, Cancer Res, Cell Death & Diff等期刊发表研究论文。目前主持国家自然科学基金面上项目2项、国家重点研发计划项目课题1项和子课题1项；担任Molecular Cancer, Cancer Letters和Mol. & Cell. Life Sci.等SCI期刊编委。
代表性成果介绍：
Cell Research：新型融合基因来源环形RNA可能作为肺癌诊断标志物
2018年4月8日，Cell Research杂志在线发表了四川大学华西医院彭勇为通讯作者的Letter文章，介绍发现来自融合基因EML4-ALK的环形RNA F-circEA有促进细胞增殖迁移的功能，并且在融合基因EML4-ALK为阳性的NSCLC患者血清中能检测到F-circEA，表明F-circEA有可能作为EML4-ALK阳性非小细胞肺癌的诊断标志物。（参考文献[1]）
融合基因来源的circRNA是高度疾病特异性的分子产物，是最理想的诊断标志物，因此具有非常高的应用价值。本文正是基于这一发现的启发，探索非小细胞肺癌中常见的融合基因EML4-ALK是否会产生circRNA分子。通过在EML4-ALK阳性的细胞株H2228中进行PCR分析，明确了有circRNA的存在，继而分析干扰或过表达F-circEA后对细胞增殖，迁移，克隆形成等功能的影响。由于融合基因作为诊断标志物的独特优势，作者进一步分析了临床上EML4-ALK阳性的患者血液中是否具有可检测的F-circEA，结果表明F-circEA可特异性的在患者血浆中检测到，但对应的EML4-ALK mRNA仅存在于细胞质中，不会游离出来。
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F-circEA的发现和验证 （参考文献[1]）
Molecular Cancer：
2019年5月24日，Molecular Cancer杂志在线发表了四川大学华西医院彭勇教授的一项最新研究工作，介绍发现SLC34A2-ROS1融合基因来源的circRNA（F-circSR1 和 F-circSR2）可促进肺癌细胞侵袭。（参考文献[2]）
非小细胞肺癌细胞系HCC78携带两种SLC34A2-ROS1融合基因：SLC34A2基因的外显子1-4分别与ROS1基因的32-43或34-43外显子融合形成（GenBank ID： EU236946.1 和 EU236947.1）。为鉴定两种SLC34A2-ROS1融合基因对应的circRNA。作者首先将总RNA 用RNase R消化，然后用融合基因位点的divergent引物进行RT-PCR。电泳鉴定后分别从两种融合基因中扩增到两种circRNA，对应的分别称为F-circSR1（由SLC34A2外显子2-4与ROS1外显子32-42反向拼接形成），F-circSR2（由SLC34A2外显子2-4与ROS1外显子34-37反向拼接形成）。电泳结果还显示F-circSR1表达丰度更高。功能实验表明两种circRNA均可促进侵袭，但对细胞增殖影响不明显。序列分析表明F-circSR1的侧翼内含子序列互补效率明显高于F-circSR2的侧翼内含子。
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SLC34A2-ROS1融合基因来源circRNA鉴定 （参考文献[2]）
Cancer Cell：Erk通过磷酸化Exportin-5广泛抑制pre-miRNA出核和成熟
2016年11月14日，Cancer Cell杂志发表了彭勇教授和俄亥俄州立大学Carlo M. Croce教授为共同通讯作者的文章，报道Erk通过磷酸化Exportin-5广泛抑制pre-miRNA出核和成熟。（参考文献[7]）
miRNA在肿瘤中往往表现为低表达状态，在此之前还不清楚具体的机制。本文中作者发现Erk介导Exportin-5的磷酸化，脯氨酸异构酶Pin1改变Exportin-5的构象，导致其结合pre-miRNA的能力下降。作者从肝癌的细胞中发现Erk介导Exportin-5的磷酸化可显著降低对pre-miR122的结合，进而增加了微管的动态变化效率，导致紫杉醇耐药，促进肿瘤进展。临床标本检测表明Exportin-5磷酸化与临床预后相关性非常高，磷酸化程度高的患者临床预后更差。
肝癌中Erk介导Exportin-5磷酸化后阻止pre-miR-122出核 （参考文献[7]）
Molecular Cell：c-Src激活内切酶介导mRNA降解
2007年3月9日，Molecular Cell杂志发表了俄亥俄州立大学Daniel R. Schoenberg教授为通讯作者的Short Article，彭勇为本文的第一作者。（参考文献[9]）
核酸内切酶PMR1可通过结合正在翻译的mRNA（Polysome，因为通常正在翻译的mRNA上面会结合多个核糖体，因此称其为polysome）并介导其切割和降解。之前的研究表明Y650位点磷酸化对PMR1靶向polysome并介导mRNA降解起重要作用。这项研究中发现c-Src负责激活这种mRNA降解途径。CoIP证明c-Src可以与PMR1结合，体外体内实验均证明c-Src可以磷酸化PMR1。作者还进一步证明c-Src激活PMR1的功能是激酶依赖的。最后作者还证明EGF可通过c-Src磷酸化调控PMR1活性。
c-Src与PMR相互作用分析（参考文献[9]）
彭勇教授发现和鉴定了一系列肺癌中融合基因来源的circRNA，目前已发表的融合基因来源的circRNA研究一共有三篇，彭勇教授发表了其中的两篇，他们的工作独树一帜，特色鲜明。
代表性研究成果
1. Tan S, Gou Q, Pu W, Guo C, Yang Y, Wu K, Liu Y, Liu L, Wei YQ, Peng Y*. Circular RNA F-circEA produced from EML4-ALK fusion gene as a novel liquid biopsy biomarker for non-small cell lung cancer. Cell Res. 2018 Apr 8. doi: 10.1038/s41422-018-0033-7
2. Wu K, Liao X, Gong Y, He J, Zhou JK, Tan S, Pu W, Huang C, Wei YQ, Peng Y*. Circular RNA F-circSR derived from SLC34A2-ROS1 fusion gene promotes cell migration in non-small cell lung cancer. Mol Cancer. 2019 May 22;18(1):98. doi: 10.1186/s12943-019-1028-9
3. Gou Q, Gao L, Nie X, Pu W, Zhu J, Wang Y, Liu X, Tan S, Zhou JK, Gong Y, He J, Wu K, Xie Y, Zhao W, Dai L, Liu L, Xiang R, Wei YQ, Zhang L*, Peng Y*. Long noncoding RNA AB074169 inhibits cell proliferation via modulation of KHSRP-mediated p21 expression in papillary thyroid carcinoma. Cancer Res. 2018 May 7. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-3766
4. Li J, Pu W, Sun HL, Zhou JK, Fan X, Zheng Y, He J, Liu X, Xia Z, Liu L, Wei YQ, Peng Y*. Pin1 impairs microRNA biogenesis by mediating conformation change of XPO5 in hepatocellular carcinoma. Cell Death Differ. 2018 Feb 14. doi:10.1038/s41418-018-0065-z
5. Pu W, Li J, Zheng Y, Shen X, Fan X, Zhou JK, He J, Deng Y, Liu X, Wang C, Yang S, Chen Q, Liu L, Zhang G, Wei YQ, Peng Y*.Targeting Pin1 by inhibitor API-1 regulates microRNA biogenesis and suppresses hepatocellular carcinoma development. Hepatology. 2018 Jan 30. doi: 10.1002/hep.29819
6. Sun D, Zhou JK, Zhao L, Zheng ZY, Li J, Pu W, Liu S, Liu XS, Liu SJ, Zheng Y*, Zhao Y*, Peng Y*. Novel curcumin liposome modified with hyaluronan targeting CD44 plays an anti-leukemic role in acute myeloid leukemia in vitro and in vivo. ACS Appl Mater Interfaces. 2017, 9(20): 16857-16868
7. Sun HL, Cui R, Zhou J, Teng KY, Hsiao YH, Nakanishi K, Fassan M, Luo Z, Shi G, Tili E, Kutay H, Lovat F, Vicentini C, Huang HL, Wang SW, Kim T, Zanesi N, Jeon YJ, Lee TJ, Guh JH, Hung MC, Ghoshal K, Teng CM, Peng Y*, Croce CM*. ERK activation globally downregulates miRNAs through phosphorylating exportin-5. Cancer Cell. 2016, 30(5): 723-736
8. Peng Y, Dai Y, Hitchcock C, Yang X, Kassis ES, Liu L, Luo Z, Sun HL, Cui R, Wei H, Kim T, Lee TJ, Jeon YJ, Nuovo GJ, Volinia S, He Q, Yu J, Nana-Sinkam P, Croce CM*. Insulin growth factor signaling is regulated by miR-486, an underexpressed microRNA in lung cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2013,110(37):15043-15048
9. Peng Y, Schoenberg DR*. c-Src activates endonuclease-mediated mRNA decay. Mol. Cell. 2007,25:779-787