姚红红 博士/教授（东南大学医学院）
报告主题：Circular RNA and Neuroinflammation: Implications for depression treatment
嘉宾简介：
2007年赴美从事博士后研究工作，先后任美国内布拉斯加大学医学中心药理学系讲师与助理教授，2013年全职回国，任东南大学特聘教授，同时担任东南大学医学院副院长、药理学系主任、药理学学科带头人。近5年来，一直致力于神经炎性相关神经系统疾病的研究，已在具有重要影响的SCI学术刊物上发表论文50多篇，其中以第一作者和通讯作者发表文章26篇（IF 7分以上7篇）。参与编写著作3部，其中 The Neurology of AIDS Third Edition作为美国博士研究生神经科学主要教材。近年来荣获江苏省特聘教授、国家自然科学基金优秀青年基金、中组部“千人计划”青年人才、江苏省双创人才、国家重点研发计划等项目资助。
代表性成果介绍：
Molecular Psychiatry: circDYM调控抑郁样行为
2018年11月9日，Molecular Psychiatry发表一篇circRNA的研究论文，报道circDYM调控抑郁样行为。文章的通讯作者是东南大学的姚红红教授，谢春明教授和张志珺教授。
重度抑郁症（MDD），也简称为抑郁症，是一种精神障碍，其特征在于在大多数情况下存在至少两周的低情绪，通常伴随着低自尊，对正常愉快的活动失去兴趣，低能量和没有明确原因的疼痛。发病原因认为是遗传，环境和心理因素的综合。之前的研究报道发现，慢性不可预测应激（CUS）诱导的抑郁症小鼠模型中前额皮质的miR-9表达水平上调，而由DYM的4,5,6号外显子组成的circDYM作为 miR-9的sponge。作者之前的研究工作也发现了敲低miR-9表达可以抑制LPS诱导的海马回小胶质细胞的活化。小胶质细胞在免疫监视中发挥着重要的作用，也参与不同神经病理发生发展的过程。小胶质细胞活化后释放的炎症因子介导应激效应，从而容易导致人和小鼠模型的抑郁发生。（参考文献[3]）
推荐阅读：circDYM调控抑郁样行为
体内过表达circDYM抑制小胶质细胞活化 （参考文献[3]）
Autophagy：circHECW2调控ATG5参与EMT通路
2018年12月20日，国际著名杂志Autophagy在线发表了东南大学医学院姚红红教授的研究成果，报道发现circHECW2通过竞争性结合miR-30d，促进ATG5表达，ATG5以非自噬的作用途径影响EMT过程，参与血脑屏障完整性的调控。
与传统的circRNA研究论文不同，本文作者一开始并不是基于高通量筛选后找到circHECW2分子，然后进行研究的，而是首先分析参与血脑屏障完整性相关的EMT转变过程的相关miRNA分子，基于芯片筛选的方法，发现在体外药物诱导的EMT模型中，miR-30d显著下调，基于信息学预测分析，发现并验证了ATG5受到miR-30d的调控。在体外的EMT模型中也证明药物诱导后ATG5出现上调，并且所选择的实验条件下并不激活自噬通路。接着，基于实验验证证明了miR-30d-ATG5途径在EMT过程中的确发挥重要作用。在探索调控miR-30d的可能通路中经过预测分析找到了circHECW2分子，然后基于实验验证证明circHECW2分子可以通过竞争性结合miR-30d，促进ATG5的累积，然后促进EMT过程。本文的故事可作为反向研究circRNA的亮点，即基于其他研究的基础反向推演出circRNA参与的作用途径。（参考文献[4]）
推荐阅读：circHECW2调控ATG5参与EMT通路
circHECW2参与调控EMT通路（参考文献[4]）
Autophagy：circHECTD1通过MIR142-TIPARP调控星形胶质细胞活化
2018年7月20日，Autophagy杂志在线发表了东南大学医学院药学系的姚红红教授为通讯作者的文章，报道发现circHECTD1通过MIR142-TIPARP调控星形胶质细胞活化。
本文通过对短暂性大脑中动脉栓塞（tMCAO）造成大脑组织缺血的模型进行circRNA芯片分析，发现了circHectd1在小鼠中风模型和临床急性缺血性中风病人血浆样本中水平明显升高，而敲低circHectd1表达可以明显减少梗死面积、神经元缺失和减轻星型胶质细胞活化。进一步机制研究证明，circHectd1作为MIR142的sponge，抑制MIR142的活性，导致MIR142与TIPARP的3’ UTR区域结合降低，促进TIPARP的转录和表达，进而活化自噬和激活星型胶质细胞。该研究为治疗中风疾病提供了新的靶点和检测的生物标志物——circHECTD1。（参考文献[5]）
推荐阅读：治疗缺血性脑卒中的新靶点-circRNA HECTD1通过靶向MIR142-TIPARP通路促进自噬，进而激活星形胶质细胞
circHECTD1通过MIR142-TIPARP调控星形胶质细胞活化（参考文献[5]）
Journal of Neuroscience：circDLGAP4通过靶向miR-143调节EMT
2018年1月3日，Journal of Neuroscience发表了东南大学姚红红教授为通讯作者的文章，报道circDLGAP4通过靶向miR-143调节与血脑屏障完整性相关的EMT过程，改善缺血性卒中结局。
本文主要介绍发现circDLGAP4通过竞争性结合miR-143，抑制HECT结构域相关的E3泛素连接酶（HECTD1）的功能。急性缺血性脑中风患者及小鼠中风模型中均发现血浆中circDLGAP4显著下降。短暂性大脑中动脉闭塞中风小鼠模型中过表达circDLGAP4可显著减少其神经损伤和梗塞面积以及血脑屏障的损伤。内皮-间质转化（EMT）有助于血脑屏障损伤，过表达circDLGAP4可明显调控紧密连接蛋白（TJP）的表达，进而调控EMT。（参考文献[6]）
circDLGAP4通过靶向miR-143调节EMT（参考文献[6]）
Autophagy：circHIPK2通过靶向miR-124-2HG调控星形胶质细胞活化
2017年8月8日，Autophagy杂志在线发表了东南大学姚红红教授为通讯作者的文章，介绍发现circHIPK2通过靶向miR-124-2HG联合自噬及内质网应激调控星形胶质细胞活化作用。
本文作者在前期研究中层发现SIGMAR1在甲基苯丙胺诱导的星形胶质细胞活化过程中的作用，本文在此基础上进一步发现circHIPK2作为miR124-2HG的内源竞争性RNA，负调控该miRNA的活性，增加SIGMAR1的表达。体内和体外敲低circHIPK2后可促进miR124-2HG的功能，进而抑制SIGMAR1的功能，进而影响自噬和内质网压力通路，最终影响星形胶质细胞活化过程。（参考文献[10]）
推荐阅读：circHIPK2以MIR124-2HG为靶点联合自噬及内质网应激以调控星形胶质细胞活化
circHIPK2通过miR124-2HG调控SIGMAR1影响星形胶质细胞活化 （参考文献[10]）
Autophagy：miR-143在甲基苯丙胺神经毒理中的作用
2016年7月27日，Autophagy杂志在线发表了东南大学姚红红教授为通讯作者的文章，报道发现miR-143-BBC3级联通路通过调控细胞凋亡与自噬之间的相互作用中的机制。
甲基苯丙胺成瘾后容易造成小胶质细胞的过度活化并进一步诱发其死亡，这其中细胞凋亡和细胞自噬的相互关系至关重要。本文作者发现miR-143可调控BBC3的表达，miR-143-BBC3级联通路通过调控小胶质细胞凋亡与自噬之间的相互作用在小胶质细胞的存活中发挥独特的作用。抑制自噬会加剧甲基苯丙胺诱导的小胶质细胞死亡。小鼠模型中也验证了这一机制。（参考文献[11]）
体内miR-143可减少甲基苯丙胺诱导的小胶质细胞死亡 （参考文献[11]）
姚红红教授实验室主页：http://jszy.seu.edu.cn/_s1441/main.psp
代表性研究成果列表：
1. Cheng Y, Luo W, Li Z, Cao M, Zhu Z, Han C, Dai X, Zhang W, Wang J, Yao H, Chao J. CircRNA-012091/PPP1R13B-Mediated Lung Fibrotic Response in Silicosis via ER Stress and Autophagy. Am J Respir Cell Mol Biol. 2019 Mar 25. doi: 10.1165/rcmb.2019-0017OC
2. Zhou, Zhenhua; Lu, Jianfei; Liu, Wen-Wu; Manaenko, Anatol; Hou, Xianhua; Mei, Qiyong; Huang, Jun-Long; Tang, Jiping; Zhang, John H; Yao, Honghong; Hu, Qin. Advances in stroke pharmacology. Pharmacology & therapeutics. 2018 Nov;191:23-42. doi: 10.1016/j.pharmthera.2018.05.012
3. Yuan Zhang, Longfei Du, Ying Bai, Bing Han, Cancan He, Liang Gong,Rongrong Huang, Ling Shen, Jie Chao, Pei Liu, Hongxing Zhang, Haisan, Zhang, Ling Gu, Junxu Li, Gang Hu, Chunming Xie, Zhijun Zhang, Honghong Yao. CircDYM ameliorates depressive-like behavior by targeting miR-9 to regulate microglial activation via HSP90 ubiquitination. Molecular Psychiatry. 2018; doi: 10.1038/s41380-018-0285-0
4. Yang L, Han B, Zhang Y, Bai Y, Chao J, Hu G, Yao HH. Engagement of circular RNA HECW2 in the nonautophagic role of ATG5 implicated in the endothelial-mesenchymal transition. Autophagy. 2018;14(3):404-18. doi: 10.1080/15548627.2017.1414755.
5. Han B, Zhang Y, Zhang YH, Bai Y, Chen XF, Huang RR, Wu FF, Leng S, Chao J, Zhang JH, Hu G, Yao HH. Novel insight into circular RNA HECTD1 in astrocyte activation via autophagy by targeting MIR142-TIPARP: implications for cerebral ischemic stroke. Autophagy. 2018;14(7):1164-84. doi: 10.1080/15548627.2018.1458173.
6. Bai Y, Zhang Y, Han B, Yang L, Chen XF, Huang RR, Wu FF, Chao J, Liu P, Hu G, Zhang JH, Yao HH. Circular RNA DLGAP4 Ameliorates Ischemic Stroke Outcomes by Targeting miR-143 to Regulate Endothelial-Mesenchymal Transition Associated with Blood-Brain Barrier Integrity. Journal of Neuroscience. 2018;38(1):32-50. doi: 10.1523/Jneurosci.1348-17.2017.
7. Han B, Chao J, Yao HH. Circular RNA and its mechanisms in disease: From the bench to the clinic. Pharmacology & therapeutics. 2018;187:31-44. doi: 10.1016/j.pharmthera.2018.01.010.
8. Zhou Z, Jiang R, Yang X, Guo H, Fang S, Zhang Y, Cheng Y, Wang J, Yao H, Chao J. circRNA Mediates Silica-Induced Macrophage Activation Via HECTD1/ZC3H12A-Dependent Ubiquitination. Theranostics. 2018 Jan 1;8(2):575-592. doi: 10.7150/thno.21648
9. Cao Z, Xiao Q, Dai X, Zhou Z, Jiang R, Cheng Y, Yang X, Guo H, Wang J, Xi Z, Yao H, Chao J. circHIPK2-mediated σ-1R promotes endoplasmic reticulum stress in human pulmonary fibroblasts exposed to silica. Cell Death & Disease. 2017 Dec 13;8(12):3212. doi: 10.1038/s41419-017-0017-4
10. Huang RR, Zhang Y, Han B, Bai Y, Zhou RB, Gan GM, Chao J, Hu G, Yao HH. Circular RNA HIPK2 regulates astrocyte activation via cooperation of autophagy and ER stress by targeting MIR124-2HG. Autophagy. 2017;13(10):1722-41. doi: 10.1080/15548627.2017.1356975.
11. Zhang Y, Shen K, Bai Y, Lv X, Huang RR, Zhang W, Chao J, Nguyen LK, Hua J, Gan GM, Hu G, Yao HH. Mir143-BBC3 cascade reduces microglial survival via interplay between apoptosis and autophagy: Implications for methamphetamine-mediated neurotoxicity. Autophagy. 2016;12(9):1538-59. doi: 10.1080/15548627.2016.1191723.
12. Liu HJ, Fang SC, Wang W, Cheng YS, Zhang YM, Liao H, Yao HH, Chao J. Macrophage-derived MCPIP1 mediates silica-induced pulmonary fibrosis via autophagy. Particle and fibre toxicology. 2016;13. doi: ARTN 55 doi:10.1186/s12989-016-0167-z.
13. Yao H, Ma R, Yang L, Hu G, Chen XF, Duan M, Kook Y, Niu F, Liao K, Fu MG, Hu G, Kolattukudy P, Buch S. MiR-9 promotes microglial activation by targeting MCPIP1. Nature communications. 2014;5. doi: Artn 4386 10.1038/Ncomms5386.
14. Yao HH, Yang YJ, Kim KJ, Bethel-Brown C, Gong N, Funa K, Gendelman HE, Su TP, Wang JQ, Buch S. Molecular mechanisms involving sigma receptor-mediated induction of MCP-1: implication for increased monocyte transmigration. Blood. 2010;115(23):4951-62. doi: 10.1182/blood-2010-01-266221.
15. Yao HH, Duan M, Buch S. Cocaine-mediated induction of platelet-derived growth factor: implication for increased vascular permeability. Blood. 2011;117(8):2538-47. doi: 10.1182/blood-2010-10-313593.