世界卫生组织最新的报告显示，乳腺癌发病率位居全球恶性肿瘤首位。在我国，乳腺癌发病逐年升高，也跃居肿瘤发病的首位。三阴性乳腺癌(Triple negative breast cancer，TNBC)占乳腺癌~15%，因其异质性和无明确的治疗靶点，5年生存率较低，治疗一直具有挑战性。

7月5日，中国农业大学李向东课题组联合解放军总医院、芬兰Turku大学医学院、波兰Bialystok医科大学等单位在Molecular Cancer（IF=37.3）发表“A novel polypeptide CAPG-171aa encoded by circCAPG plays a critical role in triple-negative breast cancer”的论文，该研究利用数据库结合临床大样本，发现了环状RNA-circCAPG在TNBC患者组织中高表达。对环状RNA-circCAPG编码肽促进TNBC发展的分子机制进行了深入的解析。该研究揭示了环状RNA-circCAPG编码一个未知多肽促进三阴性乳腺癌发展的分子机制。

中国农业大学生物学院博士研究生宋润杰、郭佩兰、任欣为该论文共同第一作者，李向东教授为通讯作者。中国农业大学刘佳利课题组、解放军总医院李席如主任、刘梅主任和张艳君主任等参与了该研究。

亮  点

1）circCAPG在TNBC中显著高表达。

2）敲降circCAPG显著抑制TNBC患者来源的类器官的生长。

3）circCAPG可翻译成一种CAPG-171aa多肽。

4）SLU7调节circCAPG的生物生成。

5）多肽CAPG-171aa可防止MEKK2泛素来促进肿瘤生长。

1、circleCAPG在TNBC样本中高表达具有临床生物标志物的潜能

图1 circCAPG在TNBC病人组织和细胞系中表达上调

图2 KM生存分析和ROC分析

通过对132例TNBC患者进行长达10年的随访，Kaplan-Meier生存分析显示circCAPG高表达的TNBC患者10年总生存显着降低，受试者操作曲线ROC分析表明circCAPG有作为诊断标志物的潜力。

2、cricCAPG促进TNBC细胞的生长和迁移

图３ 敲降cricCAPG抑制TNBC细胞的生长

 

图４ 敲降cricCAPG抑制了TNBC细胞侵袭迁移及周期进展

3、circCAPG能够翻译成一个新的多肽，该多肽促进TNBC恶性进展

研究发现了circCAPG编码一个未知多肽，新多肽CAPG-171aa而不是环状RNA-circCAPG促进TNBC恶性进展，抑制该多肽可降低TNBC的恶性程度。

图５ circCAPG能够翻译成一个新的多肽

图６ 新多肽CAPG-171aa促进TNBC恶性进展

4、TNBC细胞中新多肽CAPG-171aa与STK38互作

通过蛋白质质谱分析和蛋白互作实验发现，新多肽CAPG-171aa与STK38互作。

图７ TNBC细胞中新多肽CAPG-171aa与STK38互作

5、多肽CAPG-171aa通过降低STK38与SMURF1的结合减弱MEKK2的泛素化

图８ 多肽CAPG-171aa降低STK38与SMURF1的结合减弱MEKK2的泛素化

6、通过在病人来源的类器官上的机理验证

通过在３例病人来源TNBC肿瘤类器官上敲降circCAPG，观察到TNBC肿瘤明显缩小。

图9 敲降circCAPG在HCC类器官模型的表型

 

小结

研究表明，circCAPG编码一个未知多肽，该多肽通过抑制STK38与MEKK2的互作，抑制MEKK2的泛素化，最终促进肿瘤的恶化。研究表明编码肽CAPG-171aa有潜力作为TNBC的治疗靶点和临床诊断标志物。

机理图：CAPG-171aa促进STK38与MEKK2的互作以促进TNBC的恶性进展

原文链接：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01806-x

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