研究脑细胞环状RNA(circRNAs)的研究人员报道了对神经系统疾病的新见解。美国波士顿布莱根妇女医院研究人员使用激光捕获RNA测序技术来分析人类大脑样本中神经元的转录组。该团队的研究确定了超过11000种不同的环状RNA，这些环状RNA表征了与阿尔茨海默症和帕金森症有关的脑细胞。
美国帕金森症协会高级研究中心神经内科和医学博士Clemens Scherzer团队在bioRxiv上发表论文，该论文题为“Circular RNAs in the human brain are tailored to neuron identity and neuropsychiatric disease”。该团队得出结论，“基于这些和先前的数据，我们假设circRNA可能作为精细调整的、特殊用途的RNA载体，用于细胞类型特异性突触的组装，并且它们的失调可能导致突触病变……简单来说，这项研究提供了两种主要类型人脑神经元中circRNA的独特目录，这将对神经精神疾病的基因组功能解码以及推动新兴的RNA药物和诊断领域的发展非常有用。”
作者指出，环状RNA在突触和大脑中显著富集，并与神经元发育和衰老有关。然而，尽管环状RNA与外周疾病，特别是癌症有关，“……它们在大脑健康中的作用在很大程度上尚未被探索，最初的线索指向神经退行性疾病和精神疾病的作用。”有趣的是，一项研究表明circRNAs可能在抑制剂和兴奋性神经元中显示细胞特异性表达模式。
该团队发现，他们表征的所有突触circRNA中有61%与脑部疾病有关。值得注意的是，该团队在多巴胺和锥体神经元这两种功能强大的脑细胞中发现了4834种细胞特异性环状RNA。“1526和3308环状RNA是为多巴胺和锥体神经元的细胞特性量身定制的，并在突触通路中富集，”研究人员说。“29%的帕金森症和12%的阿尔茨海默症相关基因产生了经过验证的环状RNA。”多巴胺神经元控制运动、情绪和动机，而锥体神经元在记忆和语言中起着重要作用。
在最新报告的研究中，Scherzer团队用激光从190个冷冻的尸体解剖人脑样本中捕获神经元，包括一些非神经元细胞进行比较。然后，该团队使用超深度总RNA测序来研究在这两种细胞类型的环状RNA中发现的遗传密码的确切序列。
“令人惊讶的是，由这些基因位置产生的环状RNA而不是线性RNA定义了神经元的身份，”该研究的第一作者、布里格姆大学神经病学和基因组学与生物信息学中心助理教授Xianjun Dong博士说。“circRNA多样性提供了精细调整的细胞类型特异性信息，而这些信息不能由来自同一基因的相应线性RNA来解释。”正如作者所指出的那样，“环状RNA主要在人类多巴胺和锥体神经元的突触位点上表达，这一事实提出了一种可能性，即它们在人类神经网络的突触功能中编码了迄今未知的重要功能，这些功能控制着典型的人类体验：精细运动、动机、奖励和高级皮层功能。”
多巴胺和锥体神经元的退化在神经系统疾病的发展中起着关键作用。当研究人员进一步研究这种与环状RNA的联系时，该团队发现大量的帕金森症和阿尔茨海默症基因产生环状RNA。例如，一种由帕金森症基因DNAJC6产生的环状RNA的表达在易感多巴胺神经元中甚至在症状出现之前就减少了。
该团队还发现，与不同疾病相关的基因在特定细胞类型中产生环状RNA。“与疾病相关的环状RNA表达在一定程度上显示了细胞类型偏差的证据。”“成瘾相关基因在多巴胺神经元中显著表达环状RNA，自闭症基因主要在锥体神经元中表达环状RNA，有趣的是，PD GWAS相关基因座在非神经元细胞和神经元中高度表达环状RNA。”
该团队研究的局限性包括对这种复杂的RNA机制如何指定神经元和突触身份的不完全理解。未来的研究可能会分析这些环状RNA的产生和功能，并研究控制其行为的其他遗传调控因子。“需要做更多的工作来充分阐明环状的和同源线性的RNA生物发生、相关调节因子的动力学和关系，并揭示这种复杂的RNA机制如何指定神经元身份和突触。”
尽管如此，新报告的研究结果提供了该团队声称的迄今为止对人类脑细胞中环状RNA最全面的分析，并表明它们可以用于RNA诊断和用于治疗神经系统疾病的药物。
“自然产生的环状RNA有潜力作为与疾病早期前驱阶段有关的特定脑细胞的生物标志物。”Scherzer博士说。环状RNA不容易被分解，这使它们成为报告者和提供治疗的强大工具。它们可以被合成重写，并作为未来的数字RNA药物加以利用。”Dong博士补充说：“环状RNA的发现改变了我们对神经退行性疾病背后分子机制的理解……环状RNA比线性RNA更持久，有望成为RNA疗法和RNA生物标志物。”
原文链接：
https://doi.org/10.1101/2023.04.01.535194