2023年10月16日，新加坡A*STAR及国立大学陈小元/东南大学及南京医科大学夏洪平/皖南医学院江晓春团队在Nature Cancer（IF=22.7）发表“An in vitro-transcribed circular RNA targets the mitochondrial inner membrane cardiolipin to ablate EIF4G2+/PTBP1+ pan-adenocarcinoma”，文章阐述了体外转录的工程化环状RNA靶向线粒体内膜心磷脂以消融EIF4G2+/PTBP1+泛腺癌。

体外转录（IVT）mRNA已成为一种快速生产核酸药物的方法。作者一个利用2型人鼻病毒（HRV2）内部核糖体进入位点（IRESs）构建了一个溶瘤IVT mRNA，在高表达EIF4G2和PTBP1的癌细胞中选择性地触发翻译。溶瘤作用是由长h GSDMD c.825 T>A/c.884 A>G-F1LCT突变体mRNA序列提供的，该序列具有线粒体内膜心磷脂靶向毒性，从而触发线粒体自噬。利用置换内含子-外显子（PIE）剪接环化策略和脂质纳米颗粒（LNPs）封装降低了mRNA的免疫原性，并使其能够在体内递送到真核细胞。工程化的HRV2 IRESs-GSDMDp.D275E/E295G-F1LCT circRNA-LNPs (GSDMDENG circRNA)成功抑制EIF4G2+/PTBP1+泛腺癌异种移植物的生长。重要的是，在KRAS G12D突变导致EIF4G2和PTBP1异常的自发性肿瘤模型中，GSDMDENG circRNA显著预防胰腺癌、肺腺癌和结肠腺癌的发生，提高了生存率，并诱导了持续的KRAS G12D肿瘤抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞反应。

这一研究成果不仅展示了工程化circRNA在核酸药物方面的潜力，也为肿瘤治疗提供了新的思路。

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原文链接：

https://doi.org/10.1038/s43018-023-00650-8

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