胃癌（GC）是全球第五大常见癌症，也是第三大常见癌症死亡原因。据统计，全球每年约有103万例患者被诊断为胃癌，占所有癌症的5.7%；约有78万例死亡，占所有癌症的8.2%。胃癌是一种侵袭性和异质性恶性肿瘤，中位总生存期仅16个月。大多数GC患者确诊时已是晚期，常伴有浸润和转移，如肝转移、淋巴结和腹膜转移。迄今为止，尚无有效的方法或途径用于治疗转移性胃癌。因此，进一步深入探讨GC发生和转移的分子机制，发现新型GC特异性靶点，为阐明GC发生发展规律、改善GC治疗方式、提高患者生存率具有重要的意义。
2024年5月27日，重庆医科大学药学院肖斌教授团队在Journal of Translational Medicine期刊发表了题为：A novel protein FNDC3B-267aa encoded by circ0003692 inhibits gastric cancer metastasis via promoting proteasomal degradation of c-Myc的研究论文。
该研究表明，环状RNA circ0003692及其翻译蛋白FNDC3B-267aa在胃癌中作为新型肿瘤转移抑制因子，circ0003692通过编码蛋白FNDC3B-267aa与c-Myc相互作用，促进c-Myc蛋白酶体降解，从而下调c-Myc-Snail/Slug轴和EMT通路抑制胃癌肝转移，为胃癌转移治疗提供了潜在新靶点。
环状RNA（circRNA）是一类新型非编码RNA，与传统的线性RNA(linear RNA)不同，它是通过反向剪接形成的闭合RNA分子。circRNA不具有5’末端帽子和3’末端poly(A)尾巴，通过外显子环化或内含子环化，将3’和5’末端连接起来形成完整的环形结构，因而比线性RNA更稳定，更具有保守性。最近，circRNA在多种癌症中的重要性已得到证实，包括消化系统肿瘤，如胰腺癌和结直肠癌，并且已有证据证实circRNA在GC细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭起着至关重要的作用，有望成为胃癌新的诊断标志物和治疗靶点。
目前，circRNA发挥功能的分子机制主要有：①充当miRNA海绵，调节相关靶基因的表达。②circRNA与结合蛋白（RNA binding protein，RBP）结合以介导其调控基因表达。③作为翻译模板指导蛋白质的合成。由于circRNA大量存在于胃癌细胞中，而目前仅有少量胃癌相关的circRNA被发现具有翻译功能，较少研究者关注circRNA作为翻译模板调控胃癌发生和进展，因此从“翻译的circRNA”这个角度深入研究circRNA的生物学功能，对胃癌的诊断和治疗具有重要的意义。
该研究发现hsa_circ_0003692（circ0003692）在GC组织样本中显著下调，同时与癌症分期、分级、CD8+相关。功能实验证实，circ0003692通过编码大小为267个氨基酸的新蛋白FNDC3B-267aa，抑制胃癌转移。此外，研究表明：FNDC3B-267aa通过促进蛋白酶体介导的c-Myc降解来抑制c-Myc-Snail/Slug轴。
该研究通过circRNADb和TransCirc数据库筛选具有翻译潜能的circFNDC3B。通过qRT-PCR验证了circ0003692在胃癌组织及其相应的癌旁组织中的表达，并利用组织芯片进一步评估了circ0003692与临床病例的关系。结果显示，circ0003692在癌组织中的表达显著降低，且circ0003692的下调与胃癌患者分期、分级和CD8+表达相关。
在功能上，circ0003692能通过翻译蛋白FNDC3B-267aa显著抑制胃癌细胞的迁移，而敲低circ0003692则具有相反的作用。在体内，FNDC3B-267aa能显著抑制胃癌肝转移病灶。
在机制上，circ0003692编码的FNDC3B-267aa与c-Myc在细胞核内相互作用，促进c-Myc蛋白酶体降解，从而下调c-MycSnail/Slug轴和EMT通路。
小结
综上所述，该研究筛选并鉴定了一种新的环状RNA—circ0003692，其编码FNDC3B-267aa蛋白。FNDC3B-267aa通过c-Myc-Snail/Slug信号轴抑制胃癌的转移，提示circ0003692和FNDC3B-267aa可以作为新的GC治疗靶点。