青光眼等视网膜神经退行性疾病会导致视网膜神经节细胞（RGC）的进行性退化，最终导致不可逆的视力丧失。目前的治疗方法，如降低眼压，只能延缓疾病进展，无法有效保护RGCs；神经生长因子（NGF）的重组蛋白已在临床上使用多年，但是临床效果不佳。因此，开发新的神经保护策略对于预防失明至关重要。
近日，中山大学中山眼科中心谢志教授的研究团队在《Molecular Therapy: Nucleic Acids》杂志上发表文章：Circular RNA-based therapy provides sustained and robust neuroprotection for retinal ganglion cells，为治疗青光眼等视网膜神经退行性疾病提供了新的希望。这项研究不仅展示了新型的mRNA治疗方法的潜力，还为开发针对多种眼部疾病的创新疗法奠定了基础。该文章也被选为当期封面。
近年来，mRNA疗法因在新冠疫苗中的成功应用而备受关注。这种技术通过递送编码特定蛋白质的mRNA，使细胞能够生产所需的治疗性蛋白质。然而，传统的线性mRNA容易被降解，导致蛋白质表达时间短暂。环形RNA（circRNA）是一种新兴的RNA分子，其独特的闭合环状结构使其比线性RNA更稳定，能够抵抗细胞内的RNA降解酶。研究人员发现，利用环形的mRNA可以实现更持久的蛋白质表达，这为开发长效mRNA治疗策略提供了新的可能性。
中山眼科中心的研究团队开发出一种基于环形mRNA的创新疗法，通过表达NGF的mRNA来保护视网膜神经节细胞。他们将表达NGF的环形mRNA包裹在脂质纳米颗粒（LNP）中，形成LNP-circNGF复合物，以实现高效的细胞内递送。在小鼠视神经挫伤模型中，研究人员发现LNP-circNGF能显著提高视网膜神经节细胞的存活率，远优于重组NGF蛋白治疗。具体而言：
1、环形mRNA比线性mRNA显著延长了蛋白质表达时间
图1. 利用环形和线性mRNA表达荧光蛋白以及NGF，circ:环形；lin:线性
2、LNP-circNGF治疗组比重组NGF蛋白治疗组的RGC存活率显著提高
图2. pNGF: 重组NGF蛋白；LNP-NGF: LNP包裹的环形NGF mRNA; IVT: 玻璃体腔注射
3、LNP-circNGF显著促进了受损视神经轴突的存活和延伸
图3. pNGF: 重组NGF蛋白；LNP-circNGF: LNP包裹的环形NGF mRNA
4、单细胞测序分析揭示了LNP-circNGF的多方面治疗作用，包括增强视觉感知相关基因表达和减少创伤相关改变
该研究的通讯作者谢志教授表示：”这是眼科领域里首次利用mRNA进行蛋白替代疗法的尝试，我们的研究为开发治疗视网膜神经退行性疾病的新策略提供了依据，mRNA疗法有望成为一种安全、持久和高效的蛋白质递送平台，我们希望能够和广大的科研以及产业的相关团队合作，一起推动mRNA药物在眼科疾病以及更广泛的疾病的应用”。
研究团队计划进行进一步的优化和临床前研究，以推动这一创新疗法向临床应用迈进，为眼科患者带来的实际益处。
谢志，中山大学中山眼科中心教授，中山大学健康医疗大数据国家研究院副院长、广东省生物信息学会理事长。重庆医科大学临床医学本科，新西兰林肯大学应用计算专业一级荣誉学士以及计算系统生物学博士学位，美国约翰霍普金斯大学医学院博士后，原美国国家癌症研究院研究员。开展RNA生物学以及生命科学人工智能研究和应用，在《Cell》，《Nature Methods》等国际期刊发表学术论文80余篇，影响因子超过800分，H-index：35。研究方向包括：(1) 人工智能mRNA药物设计；(2) 高通量组学数据分析和方法开发；(3) 抗衰老及组织修复。
https://www.cell.com/molecular-therapy-family/nucleic-acids/fulltext/S2162-2531(24)00145-8
