目前人们对环状RNA(circRNA)是否以及如何参与骨骼肌萎缩知之甚少。
2024年10月16日，上海大学肖俊杰、李进共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“EIF4A3-Induced Circular RNA CircDdb1 Promotes Muscle Atrophy through Encoding a Novel Protein CircDdb1-867aa”的研究论文。该研究确定了一种保守的环状RNA损伤特异性DNA结合蛋白1(circDdb1)，它源自编码损伤特异性DNA结合蛋白1(DDB1)的宿主基因，是肌肉萎缩的一种机制。
circDdb1表达在体内和体外多种肌肉萎缩类型以及人类衰老肌肉中显着增加。体内和体外，circDdb1的异位表达都会导致肌肉萎缩。相反，由地塞米松、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)或肌管细胞中的血管紧张素II(AngII)以及小鼠的去神经支配、血管紧张素II和不动引起的多种形式的肌肉萎缩可以通过抑制circDdb1来预防。真核起始因子4A3(EIF4A3)被确定为肌肉萎缩中circDdb1表达的调节因子，而circDdb1编码一种新型蛋白质circDdb1-867aa。circDdb1-867aa与真核延伸因子2(eEF2)在Thr56处的磷酸化水平结合并增加其磷酸化水平，从而减少蛋白质翻译并促进肌肉萎缩。总之，这些发现确立了circDdb1是多种疾病中肌肉萎缩的共同调节因子和潜在的治疗靶点。
肌肉质量下降和功能障碍是骨骼肌萎缩的标志，它会增加发病和死亡的风险，降低生活质量。肌肉萎缩与衰老、饥饿、长期停用以及许多疾病有关。肌肉萎缩的内在调节机制错综复杂。通常，自噬-溶酶体和泛素-蛋白酶体途径在肌肉萎缩中被触发。MAFbx/atrogin-1和MuRF1是两种E3-泛素连接酶，被认为是肌肉萎缩的分子标记，在几乎所有类型的肌肉萎缩中都表现出升高的水平。此外，骨骼肌蛋白合成途径与受抑制的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路密切相关。但截至目前，尚无有效药物治疗肌肉萎缩。因此，必须更详细地研究肌肉萎缩的潜在过程并开发新的治疗方法。
环状RNA（circRNA）的特点是，它们是由前mRNA反向剪接形成的单链共价闭合结构，由于其连续的环状结构，不受核酸外切酶切割的影响。因此，与线性RNA相比，这些RNA表现出更高的稳定性和更长的半衰期。环状RNA在多种生理和病理过程中发挥作用。根据最近的研究结果，circRNA主要作为miRNA的分子海绵，与RNA结合蛋白相互作用，调节转录，竞争性抑制mRNA前体，并翻译肽或蛋白质。
环状RNA circDdb1在肌肉萎缩中上调（图源自Advanced Science ）
在骨骼肌组织中，某些环状RNA已被鉴定参与肌肉生成过程。例如，circSNX29作为miR-744的分子海绵，从而激活Wnt5a/Ca2+通路并调节成肌细胞增殖和分化。同样，研究表明，circHIPK3、circINSR、circFGFR2和circUSP13作为各种miRNA的分子海绵，从而调节成肌细胞增殖和分化。与此一致，据报道，circ-ZNF609可以翻译特定多肽来促进肌肉生成。作者最近还发现circTmeff1是多种肌肉萎缩的常见环状RNA调节剂和新治疗靶点。然而，更多参与调节肌肉萎缩的环状RNA可能仍未被发现。
在本研究中，保守的circRNA circDdb1是由编码损伤特异性DNA结合蛋白1(DDB1)的宿主基因产生的，被确定为一个共享的调节因子和肌肉萎缩治疗干预的有用靶点。circDdb1在体内和体外多种类型的肌肉萎缩以及人类衰老肌肉中显著上调。过表达circDdb1可以诱导肌肉萎缩，而抑制circDdb1可以预防不同形式的肌肉萎缩。作者进一步发现真核起始因子4A3(EIF4A3)通过与其上游侧翼序列结合诱导肌肉萎缩中circDdb1的环化。此外，circDdb1通过编码一种新的蛋白质circDdb1-867aa促进肌肉萎缩。总之，作者发现circDdb1是预防多种类型肌肉萎缩的有希望的靶点。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406986