circRNA研究汇总丨20241111-20241117

欢迎来到“circRNA研究汇总”栏目，本栏目将为您带来circRNA领域的最新研究成果。本期我们精选了23篇最新文献，涵盖了circRNA的基础研究、功能探究以及与疾病的关联。请您紧跟circRNA研究的步伐，共同洞悉科研前沿的最新动态！

检索式：(circRNA[Title/Abstract]) OR (circular RNA[Title/Abstract]) OR (circular mRNA[Title/Abstract])

标题：Viroid-like colonists of human microbiomes

杂志：Cell

影响因子：45.5

通讯作者：Ivan N.Zheludev，Andrew Z.Fire（斯坦福大学）

DOI：10.1016/j.cell.2024.09.033

在这项研究中，该研究团队描述了“obelisks”（直译：方尖碑），这是一类可遗传的 RNA 元件，具有以下几个特性：（1）明显的环状 RNA，约 1kb 的基因组组装；（2）预测的全基因组范围内的杆状二级结构；（3）开放阅读框编码一种新的 “Oblin” 蛋白质超家族。一部分obelisks包含一种变体锤头自切割核酶。obelisks形成了自己的系统发育组，与已知的生物因子没有可检测到的相似性。在全球范围内进行调查，该研究团队从不同的生态位中鉴定出了 29959 个不同的obelisks（在 90% 序列同一性下聚类）。方尖碑在人类微生物组中很普遍，在检测的粪便和口腔宏转录组中分别约占 7%（29/440）和 50%（17/32）。该实验研究团队确定血链球菌是一种特定obelisks的细胞宿主，并发现这种obelisks的维持对细菌生长不是必需的。观察结果确定obelisks是一类具有尚未确定影响的多样化 RNA，它们存在于人类和全球微生物组中但未被注意。

标题：The circRNA cEMSY Induces Immunogenic Cell Death and Boosts Immunotherapy Efficacy in Lung Adenocarcinoma

杂志：Cancer Res

影响因子：12.5

通讯作者：蒋峰主任医师（江苏省肿瘤医院）

DOI：10.1158/0008-5472.CAN-24-1484

免疫原性细胞死亡（ICD）可诱导积极的免疫反应。激活 ICD 是提高免疫疗法抗肿瘤活性的一种潜在方法，这突出了确定有效且安全的 ICD 诱导剂的必要性。在这项研究中，该研究团队通过系统地筛选由肺腺癌（LUAD）中多种细胞应激源诱导的 ICD 模型，确定了一种保守的、与 ICD 相关的环状 RNA cEMSY。cEMSY 在 LUAD 的体外和体内均触发了 ICD，导致损伤相关分子模式的释放，并促进树突状细胞（DCs）对 T 细胞的交叉启动。值得注意的是，在免疫抑制的肿瘤模型中，瘤内递送脂质纳米颗粒包裹的 cEMSY 可诱导强大的抗肿瘤免疫反应，与 PD-1 阻断协同作用，促进长期的抗肿瘤免疫，且无明显毒性。从机制上讲，cEMSY 介导 RNA 结合蛋白 TDP-43 的线粒体聚集，使线粒体 DNA 泄漏，刺激 cGAS-STING 通路，激活抗病毒免疫反应。在临床上，cEMSY 的高表达与 LUAD 中树突状细胞和 CD8 ⁺ T 细胞的增强浸润以及良好的免疫治疗反应相关。总之，这些发现支持 cEMSY 作为改善 LUAD 中免疫检查点抑制剂反应的靶点和生物标志物的双重潜力。

标题：Identification of pathological pathways centered on circRNA dysregulation in association with irreversible progression of Alzheimer’s disease

杂志：Genome Med

影响因子：10.4

通讯作者：Yue Feng、Bing Yao（埃默里大学）

DOI：10.1186/s13073-024-01404-6

背景：环状 RNA（circRNAs）是高度稳定的调节因子，通常在哺乳动物大脑中积累，并被认为是控制衰老漫长过程的 “记忆分子”。越来越多的证据表明，阿尔茨海默病（AD）患者的大脑中存在环状 RNA 失调。然而，环状 RNA 失调是否以及如何成为 AD 进展的基础仍有待探索。

方法：该研究团队将 Poly (A) 加尾 / RNase R 消化实验方法与 CARP（团队发表的使用伪参考比对的计算框架，用于更灵敏和准确地检测环状 RNA）相结合，以确定 5 至 7 个月龄的 5xFAD 小鼠大脑皮层中全基因组环状 RNA 失调及其下游通路，这是一个标志着从可逆向不可逆致病进展过渡的关键窗口。系统地比较了与 5xFAD 皮层中疾病进展相关的失调环状 RNA 和通路与一大群人类 AD 队列死后皮层下区域受影响的环状 RNA。在培养细胞中耗尽在 AD 患者和 5xFAD 小鼠中保守且普遍受影响的排名靠前的环状 RNA，以检查与 AD 相关的分子和细胞变化。

结果：该研究团队发现了与 AD 进展相关的 5xFAD 皮层中的全基因组环状 RNA 改变，其中许多在 AD 患者的皮层下区域普遍失调。在这些环状 RNA 中，circGigyf2 高度保守，并且在 7 个月大的 5xFAD 皮层中显示出最高的净减少。AD 患者皮层中的 CircGIGYF2 水平与痴呆严重程度呈负相关。从机制上讲，该研究团队发现了多个受 AD 影响的剪接因子，它们对 circGigyf2 的生物发生至关重要。在功能上，该团队确定并通过实验验证了 circGigyf2 在吸附与 AD 相关的 microRNA 和与 AD 相关的 RNA 结合蛋白（RBP）（包括切割和多聚腺苷酸化因子 6（CPSF6）中的保守作用。此外，AD 中 circGigyf2 的下调促进了其吸附的 microRNA 的沉默活性，并提高了 CPSF6 靶标的多聚腺苷酸化位点加工效率。此外，小鼠神经元细胞系中 circGigyf2 的缺失使 circGigyf2-miRNA 和 circGigyf2-CPSF6 轴失调，并增强了对损伤的凋亡反应，这强烈支持了 circGigyf2 缺乏在 AD 神经变性中的致病作用。

结论：总之，该研究的结果揭示了与 AD 小鼠模型中不可逆疾病进展相关的大脑环状 RNA，这些环状 RNA 也在 AD 患者中受到影响，并确定了保守环状 RNA 通路失调导致 AD 发病机制的新分子机制。

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