环状 RNA（circRNA）由反向剪接形成，由于反向剪接效率低下，总体内源性表达水平较低。然而，也存在相对高丰度的circRNA，其表达水平甚至可能高于对应的线性mRNA，这可能是由于circRNA的共价闭环结构使其能够抵抗核酸外切酶的降解。
此前，陈玲玲团队研究曾发现，病毒感染后，活化的内切核酸酶 RNase L可以完全降解circRNA。相应地，患有自身免疫性疾病系统性红斑狼疮（SLE）和慢性炎症性皮肤病的患者中，分别都可检测到circRNA 的表达水平降低。[1]
在正常条件下，circRNA也会被降解。然而，目前对circRNA降解的了解仍有限。2025 年 2 月 17 日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈玲玲团队联合复旦大学生物医学研究院杨力团队，在 Molecular Cell 期刊上发表研究论文：Degradation of circular RNA by the ribonuclease DIS3 。
研究发现了一种在正常条件下DIS3（染色体分离蛋白3、exosome核糖核酸内切酶和3′-5’核糖核酸外切酶）对circRNA的降解途径，并阐述了其作用机制，为体外设计合成更高稳定性的circRNA提供了新策略。
研究核心发现
● DIS3通过其核酸内切活性降解内源性circRNA
● DIS3介导的circRNA降解不依赖于其外切体复合物活性
● DIS3优先降解含有富含U基序的circRNA
● 通过设计富含U基序的环状RNA，可以改变其周转率
DIS3作用特征
DIS3的缺失导致超过60%的circRNAs上调，而对它们的线性同源物几乎没有影响。这种DIS3介导的circRNA降解是保守的，发生在细胞质中，并且依赖于DIS3的核酸内切酶活性，但不依赖于RNA外切体复合物活性。
序列富集分析表明，DIS3更倾向于降解富含U基序的circRNAs。相应地，合成富含U基序的circRNA稳定性较低，而不具有富含U基序的circRNA稳定性较高。
DIS3介导的circRNA降解特点
更广泛的降解：只有少数修饰或高结构的circRNA可以被核糖核酸酶复合体RNaseP/MRP或UPF1-G3BP1消化。相比之下，超过一半的circRNA在DIS3敲除使受到影响。
更普遍的降解：这种途径也不同于RNase L介导的circRNA降解，后者仅在某些病毒感染或某些病理生理条件下发生，激活的RNaseL也降解线性RNA。而DIS3介导的circRNA降解可能在正常条件下发生，没有任何胁迫，为正常条件下微调circRNA水平提供了一种普遍的监测机制。
监测机制：在DIS3缺失时，上调的circRNA通常比DIS3 敲除反应中不变和下调的circRNA表达少得多，并且在被检查的细胞和组织样本中，circRNA的整体表达与DIS3的mRNA表达呈负相关，这表明DIS3在避免circRNA积累方面发挥了监测作用。
图1 DIS3有限靶向circRNA中富含U基序。
总结
本研究揭示，在正常细胞中DIS3可优先识别circRNA的富含U基序，介导全转录组范围内circRNA的降解。值得注意的是，DIS3降解circRNA的功能独立于外切体复合体，揭示了circRNA代谢调控的新机制。而且，通过设计circRNA中富含U基序的存在与否，可调节其细胞内的降解动力学。
基于此发现提出新策略：在体外合成circRNA时，通过理性设计去除富含U基序或引入突变修饰，能够显著提升其体内稳定性和长效表达能力。该理论突破为circRNA药物开发提供了序列设计的新思路，有望推动circRNA疗法的转化应用。
原文链接
https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00046-2
参考文献
[1] Liu CX, et al. Structure and Degradation of Circular RNAs Regulate PKR Activation in Innate Immunity. Cell. 2019 May 2;177(4):865-880.e21. doi: 10.1016/j.cell.2019.03.046.
