环状RNA（circRNA）是一类具有调控潜能的非编码RNA，由于缺乏多聚腺苷酸（poly(A)尾），circRNA容易在mRNA测序中被遗漏，因此在许多转录组学分析研究中被忽略。目前，全转录组测序已报告了数千种具有组织和发育特异性表达模式的circRNA。在癌症中，circRNA主要通过与miRNA和蛋白质相互作用调节各种癌症特征，从而推动癌症进展。但circRNA在前列腺癌和肺腺癌向神经内分泌前列腺癌（NEPC）和小细胞肺癌（SCLC）转化过程中的作用仍未得到探索。
2025年4月17日，多伦多大学何厚胜教授团队联合中国科学院上海营养与健康研究所秦骏研究员团队，在Cancer Cell发表题为Circular RMST cooperates with lineage-driving transcription factors to govern neuroendocrine transdifferentiation的研究论文，揭示了环状RNA RMST（circRMST）在神经内分泌肿瘤转分化中的核心作用，阐明了其通过调控关键转录因子SOX2和NKX2-1稳定性的双重机制，为靶向肿瘤谱系可塑性提供了全新视角。
癌细胞能够表现出谱系可塑性，即向另一种发育谱系转变的过程，以此作为逃避靶向治疗的一种机制。
前列腺和肺腺癌能够劫持神经元转录程序并转分化为侵袭性的神经内分泌前列腺癌（NEPC）和小细胞肺癌（SCLC）的两个部位。
NEPC和SCLC具有相似的基因组和转录组改变，包括几乎普遍存在的肿瘤抑制因子RB1和TP53的缺失以及神经元和发育转录因子的获得，这些可用于将肿瘤分类为分子亚型。在SCLC中，已提出四种亚型：SCLC-A(ASCL1)、SCLC-N(NEUROD1)、SCLC-P(POU2F3)和SCLC-Y/I(YAP1/inflamed)。在NEPC中也观察到了类似的亚型，但其亚型分类尚未成为常规实践。
尽管在神经内分泌转分化过程中已对许多蛋白因子进行了表征，但circRNA的作用在很大程度上仍未被探索，该研究旨在填补这一空白。
在这项最新研究中，研究团队鉴定出环状RNA——circRMST是一种在神经内分泌前列腺癌（NEPC）和小细胞肺癌（SCLC）中异常丰富的circRNA，且在人类和小鼠之间具有很强的保守性。
利用shRNA、siRNA、CRISPR-Cas13和CRISPR-Cas9技术进行的功能研究一致表明，circRMST对肿瘤生长以及神经内分泌命运主调控因子ASCL1的表达至关重要。在神经内分泌前列腺癌（NEPC）基因工程小鼠模型中，敲除Rmst基因可阻止神经内分泌转分化，使肿瘤维持在腺癌状态。
从机制上来说，circRMST与谱系转录因子SOX2和NKX2-1发生物理相互作用，一方面，circRMST与SOX2直接结合，维持SOX2对ASCL1启动子的基因组结合能力；另一方面，circRMST缺失会激活自噬-溶酶体途径，通过分子伴侣HSC70介导NKX2-1蛋白的降解。因此，circRMST通过与SOX2和NKX2-1的双重作用来调控ASCL1，其缺失会破坏神经内分泌转录网络的稳定性。
该研究的核心发现：
circRMST在神经内分泌肿瘤中含量丰富且呈环状化；
circRMST对肿瘤生长和 ASCL1 表达至关重要；
circRMST对神经内分泌肿瘤的转分化是必需的；
circRMST通过与 SOX2 和 NKX2-1 相互作用并调节它们来调控 ASCL1。
总的来说，这项研究研究强调了circRMST 在驱动神经内分泌转分化以及维持神经内分泌前列腺癌（NEPC）和小细胞肺癌（SCLC）中的神经内分泌特征方面发挥着关键作用。其不仅可作为神经内分泌肿瘤的特异性标志物，更可能成为逆转肿瘤耐药性的新靶点。
原文链接：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00128-X
