之前解读了很多外泌体对于促进肿瘤发生发展的文章，让大家以为外泌体只有坏处，其实不然，外泌体也有好处，干细胞来源的外泌体或者经过基因工程改造后的外泌体可以起到治疗神经系统性疾病和修复心肌的保护性作用。最近Springer Nature编辑Alexandra Le Bras在《Nature Reviews Cardiology》发表了题为《Exosome-based therapy to repair the injured heart》简文，总结和展望了外泌体在心肌梗死后心肌修复过程的治疗作用。

评论中提到，对于心肌梗死，药物治疗和手术干预只能提高临床预后而不能重建受损心肌的功能。研究者尝试过移植干细胞或者心肌细胞到受损心肌层，但是这种做法容易造成心律失常，而且其效应和机制还不清楚。研究人员Gordana Vunjak-Novakovic则率先提出，我们是否可以不用移植细胞，就可以获得该细胞治疗心肌的功能，于是有了无细胞治疗法的念头，其研究证实了人多能干细胞诱导分化成的心肌细胞(iPS-CMs)分泌的外泌体可以提高大鼠心肌梗死后的心肌功能恢复。而且发现与iPS细胞来源的外泌体(iPS-EVs) 相比，iPS-CMs来源的外泌体(iCM-EVs)具有心肌特异性内容物，对心肌梗死更具有治疗意义。

Alexandra Le Bras在研究进展评论中提到的文章就是以下：哥伦比亚大学Gordana Vunjak-Novakovic教授在Nature biomedical engineering发表的题为《Cardiac recovery via extended cell-free delivery of extracellular vesicles secreted by cardiomyocytes derived from induced pluripotent stem cells》的论文。

对于心脏疾病的治疗，经典疗法无法恢复受损心肌的功能，无法降低心脏移植的移植率。干细胞或干细胞诱导的心肌细胞移植疗法在临床上可以在一定程度上提高射血分数，改善临床预后，进一步的研究发现这些干细胞的分泌蛋白和RNA组在其中起着关键的作用。外泌体是含有DNA、RNA、蛋白质和脂质的纳米囊泡，由大多数细胞分泌分布在人体各种体液中，调节各种细胞进程，已有研究发现其可以用于很多疾病的治疗。但是之前干细胞的停留时间和治疗效应都是非常短暂的，而且治疗后出现心律不齐、心肌肥大的情况，同时有一定的致癌风险。为解决这个问题，作者采用干细胞诱导成心肌细胞来源外泌体来治疗心肌梗死，同时利用水凝剂来缓慢释放外泌体，已达到持续治疗的效果。缓慢释放iCM-EVs的水凝胶贴剂治疗心肌梗死，减轻了心律不齐的情况，促进了射血分数的恢复，降低了梗死24h后心肌的凋亡，减少了大鼠心肌梗死4周后的梗死面积和细胞肥大的情况。研究中也发现iCM-EVs富含能调节心肌特异性进程的心肌特异性miRNAs。该研究进一步证实了外泌体的治疗作用，提高了我们对外泌体在心脏损伤治疗和心肌功能恢复领域的认识。这篇文章的思路简单清晰和方法经典常用，临床研究者可以参考借鉴一下，加深外泌体在临床疾病应用和研究方面的认识。

  1. 传统干细胞与其诱导分化后的心肌细胞移植方法和其来源外泌体回输治疗优缺点的对比（绿色和黄色代表优点，红色代表缺点）。

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  1. 对iPS和iCM分泌的外泌体进行表型鉴定，通过体外心肌细胞缺氧模型模拟心肌梗塞，相比于iPS-EVs，CM-EVs减少瞬时跳动频率的幅度和变异的效果更明显。体外CM-EVs在治疗心肌梗塞方面有更大潜能。

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  1. 通过miRNA测序分析，发现相比于iPS-EVs, iCM-EVs富含更多心脏特异性的参与心肌功能调节的miRNAs。

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  1. 在大鼠急性心肌梗塞模型中，作者发明的包裹EVs的水凝胶贴片应用在梗塞的心肌上，可以维持缓慢释放封装的EVs。

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  1. iCM-EVs水凝胶贴片治疗效果优于iPS-EV治疗法，不会导致心律不齐，反而促进心肌收缩功能的恢复

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  1. iCM-EVs水凝胶贴片治疗效果优于iPS-EV治疗法，可以明显减轻心脏梗死面积和病理性心肌肥大情况。

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  1. iCM-EVs处理组的心肌梗死面积在24h后直至第四周都没有明显增加，作者猜测iCM-EVs在早期就对心肌细胞就起到保护作用，也证实其早期可以抑制心肌细胞的凋亡。 C:\Users\geneseed\AppData\Local\Microsoft\Windows\INetCache\Content.Word\8-1.png

总结：从文中第一张图的优缺点对比可知，应用干细胞治疗可能会出现致癌性、免疫原性、效应短暂性、心律不齐等问题，应用干细胞来源外泌体治疗的特异性不强、疗效不能得到维持。相比之前的iPS-EVs治疗，作者采用水凝胶生物天然材料包装的iCM-EVs可以解决大部分的难题，富含心脏特异性miRNA靶向心肌细胞，水凝胶缓慢释放EVs ，维持EVs的治疗浓度，可以减少心肌梗死面积，恢复并维持心肌功能，减少心肌细胞凋亡，而且不会导致心律不齐，但是iCM-EVs介导该心肌保护效应的具体机制还有待进一步明确，但至少为未来的外泌体治疗心脏疾病和恢复心肌功能方面指明了方向。

参考文献

  1. Liu B, et al. Cardiac recovery via extended cell-free delivery of extracellular vesicles secreted by cardiomyocytes derived from induced pluripotent stem cells. 2018. Nat Biomed Eng. doi:10.1038/s41551-018-0229-7

 

分类： circRNA治疗靶点与工具, 最新重要进展评论

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