近日，Cancer Biology & Medicine杂志发表了中山大学张弩团队的一篇综述文章，系统回顾了脑胶质瘤中circRNA的研究进展。在该综述中，作者还深入思考了一些circRNA研究所面临的问题，包括circRNA的命名，circRNA与miRNA相互作用该如何认知等等。张弩教授也是第五届circRNA研究论坛的特邀嘉宾，将分享他们最新的研究成果，期待各位同仁届时一起聆听。
随着circRNA研究的不断深入，与各种人类疾病相关的circRNA分子的筛选和功能鉴定正逐步推进，胶质瘤相关的circRNA也取得了长足发展。在这篇综述中，作者系统回顾了circRNA的基本研究历史，主要功能模型与形成机制等基础问题，也详细列举了胶质瘤中已发现并报道的有功能的circRNA分子[1]。除了这些常规的信息，作者在这篇综述中还表达了许多新的观点和对一些circRNA研究的思考，下面就让我们一起学习一下这篇综述中有哪些比较新颖的观点吧：
编码和非编码RNA的界限正变得越来越模糊
传统的观点认为mRNA是编码蛋白的主要分子，但越来越多的报道发现了原先定义为非编码RNA的分子也具有编码蛋白的作用。例如斑马鱼中非编码RNA (ENSDARG00000094729就编码了一种多肽，toddler[2]。类似的研究报道还有很多。
另一方面，也有一些报道发现传统定义的mRNA其实也有非编码RNA的功能，例如Candeias, M. M.就曾报道发现p53的mRNA可以通过结合Mdm2调控后者的功能，这是典型的非编码RNA的功能模型。这类兼具编码和非编码功能的RNA分子称为Cnc-RNA（coding and noncoding RNAs）[3]。
circRNA在目前的划分中还是倾向于认为是非编码RNA，竞争性结合miRNA，作为蛋白复合物的脚手架分子等功能都属于非编码RNA功能模型。但也有一些报道证明了circRNA具有编码多肽和蛋白的功能。其中就包括张弩教授的几篇文章[4-6]。
总而言之，在RNA研究领域，编码和非编码的界限正变得越来越模糊，circRNA的非编码RNA功能研究相对较多，circRNA作为编码RNA的研究相对少一些，这也将成为接下来circRNA功能研究的一个重点方向。
circRNA在未来有可能成为疾病治疗的工具
竞争性结合miRNA是报道最多的circRNA功能模型，基于这一特点，人为设计可竞争性结合特定miRNA的circRNA分子就可以成为较有效的干预miRNA功能的工具。这一设想已经获得验证：Liu X等报道设计了一种人工circRNA分子，携带了5个miR-21的竞争性结合位点。过表达这一circRNA分子可显著抑制内源miR-21的功能，显著抑制胃癌细胞的增殖[7]。这一设想也可以用于胶质瘤及其他人类疾病的干预和治疗。
除了作为ceRNA，直接通过circRNA编码蛋白也是行之有效的技术方案。 Wesselhoeft, R. A.等报道设计了一种基于circRNA的蛋白过表达载体，比传统的线性RNA载体能更有效地表达蛋白[8]。这一技术策略同样可用于疾病治疗。
circRNA的命名急需规范
circRNA研究已经取得了长足进步，但关于circRNA的命名，目前尚未形成统一的标准和规则。在本文的套路部分，作者也探讨了这个问题，认为有效的命名应当能体现来源基因，并且尽量简单，方便口头和书面交流。
目前发表文章中circRNA的命名主要基于circBase数据库的ID号，或者芯片中的编号。还有一些文章中直接用母基因的名字加前缀“circ”来命名。用ID号命名的方法虽然能相对精确的对应到具体的分子，但口头和书面交流都非常晦涩。直接用母基因加circ前缀的方法虽然方便交流，但绝大部分的基因都不止一种circRNA产物，这样会导致无法准确的对应到具体分子的尴尬情况。
值得一提的是，就在前段时间，RNA Biology杂志发表了circBank数据库的文章，在circBank数据库中使用的ID编号充分考虑到circRNA命名的困境，创新性的提出了基于来源基因和基因中circRNA的前后顺序而设计了独特的ID编号系统[9]。这一ID编号系统是非常有价值的circRNA命名方式，值得各位同行参考。
circRNA与miRNA的相互作用，孰因孰果？
海量的circRNA研究论文证明了circRNA与miRNA存在相互作用，但几乎所有的研究报道都一边倒的认为circRNA是竞争性结合并抑制miRNA的功能。但反过来，有没有可能这里的miRNA与circRNA的结合是miRNA来调控circRNA的？这方面也不是没有实例，CDR1as这个分子就可以被miR-671结合并诱导降解[10]，说明miRNA调控circRNA的可能性是完全合理的。
证明circRNA与miRNA相互作用的报道比比皆是，但这种相互作用究竟意味着谁在调控谁的功能？还是挺值得玩味的问题，也对circRNA的功能和角色有了新的思考维度，值得同行们思考。
circRNA是否是可变剪切的特殊产物形式？
可变剪切是基因转录后调控的重要方式，很多可变剪切形式是对应于特殊的刺激条件或疾病状态的。circRNA的表达呈现出一定的组织和疾病特异性的表达特征，那么会不会cricRNA也是基因可变剪切的一种形式？这个问题也挺值得思考的。
总之，这这篇综述文章中，作者不仅列举了胶质瘤相关的研究进展，更提出了一系列深刻的见解和想法，这些想法可供各位同行思考和探讨。
参考文献
1. Liu, J., et al., Circular RNAs and human glioma. Cancer Biol Med, 2019. 16(1): p. 11-23.
2. Pauli, A., et al., Toddler: an embryonic signal that promotes cell movement via Apelin receptors. Science, 2014. 343(6172): p. 1248636.
3. Sampath, K. and A. Ephrussi, CncRNAs: RNAs with both coding and non-coding roles in development. Development, 2016. 143(8): p. 1234-41.
4. Yang, Y., et al., Novel Role of FBXW7 Circular RNA in Repressing Glioma Tumorigenesis. J Natl Cancer Inst, 2018. 110(3).
5. Zhang, M., et al., A novel protein encoded by the circular form of the SHPRH gene suppresses glioma tumorigenesis. Oncogene, 2018. 37(13): p. 1805-1814.
6. Maolei Zhang, K.Z., Xiaoping Xu, et al., A peptide encoded by circular form of LINC-PINT suppresses oncogenic transcriptional elongation in glioblastoma. Nature Communications, 2018.
7. Liu X., J.M.A., Cheng Y., Wang Z., Wang Z., Zhang G., Synthetic circular RNA functions as a miR-21 sponge to suppress gastric carcinoma cell proliferation. Molecular Therapy: Nucleic Acids Res, 2018.
8. Wesselhoeft, R.A., P.S. Kowalski, and D.G. Anderson, Engineering circular RNA for potent and stable translation in eukaryotic cells. Nat Commun, 2018. 9(1): p. 2629.
9. Liu, M., et al., Circbank: a comprehensive database for circRNA with standard nomenclature. RNA Biol, 2019. 16(7): p. 899-905.
10. Memczak, S., et al., Circular RNAs are a large class of animal RNAs with regulatory potency. Nature, 2013. 495(7441): p. 333-8.
胶质瘤circRNA进展
句月山人
近日，Cancer Biology & Medicine杂志发表了中山大学张弩团队的一篇综述文章，系统回顾了脑胶质瘤中circRNA的研究进展。在该综述中，作者还深入思考了一些circRNA研究所面临的问题，包括circRNA的命名，circRNA与miRNA相互作用该如何认知等等。张弩教授也是第五届circRNA研究论坛的特邀嘉宾，将分享他们最新的研究成果，期待各位同仁届时一起聆听。
随着circRNA研究的不断深入，与各种人类疾病相关的circRNA分子的筛选和功能鉴定正逐步推进，胶质瘤相关的circRNA也取得了长足发展。在这篇综述中，作者系统回顾了circRNA的基本研究历史，主要功能模型与形成机制等基础问题，也详细列举了胶质瘤中已发现并报道的有功能的circRNA分子[1]。除了这些常规的信息，作者在这篇综述中还表达了许多新的观点和对一些circRNA研究的思考，下面就让我们一起学习一下这篇综述中有哪些比较新颖的观点吧：
编码和非编码RNA的界限正变得越来越模糊
传统的观点认为mRNA是编码蛋白的主要分子，但越来越多的报道发现了原先定义为非编码RNA的分子也具有编码蛋白的作用。例如斑马鱼中非编码RNA (ENSDARG00000094729就编码了一种多肽，toddler[2]。类似的研究报道还有很多。
另一方面，也有一些报道发现传统定义的mRNA其实也有非编码RNA的功能，例如Candeias, M. M.就曾报道发现p53的mRNA可以通过结合Mdm2调控后者的功能，这是典型的非编码RNA的功能模型。这类兼具编码和非编码功能的RNA分子称为Cnc-RNA（coding and noncoding RNAs）[3]。
circRNA在目前的划分中还是倾向于认为是非编码RNA，竞争性结合miRNA，作为蛋白复合物的脚手架分子等功能都属于非编码RNA功能模型。但也有一些报道证明了circRNA具有编码多肽和蛋白的功能。其中就包括张弩教授的几篇文章[4-6]。
总而言之，在RNA研究领域，编码和非编码的界限正变得越来越模糊，circRNA的非编码RNA功能研究相对较多，circRNA作为编码RNA的研究相对少一些，这也将成为接下来circRNA功能研究的一个重点方向。
circRNA在未来有可能成为疾病治疗的工具
竞争性结合miRNA是报道最多的circRNA功能模型，基于这一特点，人为设计可竞争性结合特定miRNA的circRNA分子就可以成为较有效的干预miRNA功能的工具。这一设想已经获得验证：Liu X等报道设计了一种人工circRNA分子，携带了5个miR-21的竞争性结合位点。过表达这一circRNA分子可显著抑制内源miR-21的功能，显著抑制胃癌细胞的增殖[7]。这一设想也可以用于胶质瘤及其他人类疾病的干预和治疗。
除了作为ceRNA，直接通过circRNA编码蛋白也是行之有效的技术方案。 Wesselhoeft, R. A.等报道设计了一种基于circRNA的蛋白过表达载体，比传统的线性RNA载体能更有效地表达蛋白[8]。这一技术策略同样可用于疾病治疗。
circRNA的命名急需规范
circRNA研究已经取得了长足进步，但关于circRNA的命名，目前尚未形成统一的标准和规则。在本文的套路部分，作者也探讨了这个问题，认为有效的命名应当能体现来源基因，并且尽量简单，方便口头和书面交流。
目前发表文章中circRNA的命名主要基于circBase数据库的ID号，或者芯片中的编号。还有一些文章中直接用母基因的名字加前缀“circ”来命名。用ID号命名的方法虽然能相对精确的对应到具体的分子，但口头和书面交流都非常晦涩。直接用母基因加circ前缀的方法虽然方便交流，但绝大部分的基因都不止一种circRNA产物，这样会导致无法准确的对应到具体分子的尴尬情况。
值得一提的是，就在前段时间，RNA Biology杂志发表了circBank数据库的文章，在circBank数据库中使用的ID编号充分考虑到circRNA命名的困境，创新性的提出了基于来源基因和基因中circRNA的前后顺序而设计了独特的ID编号系统[9]。这一ID编号系统是非常有价值的circRNA命名方式，值得各位同行参考。
circRNA与miRNA的相互作用，孰因孰果？
海量的circRNA研究论文证明了circRNA与miRNA存在相互作用，但几乎所有的研究报道都一边倒的认为circRNA是竞争性结合并抑制miRNA的功能。但反过来，有没有可能这里的miRNA与circRNA的结合是miRNA来调控circRNA的？这方面也不是没有实例，CDR1as这个分子就可以被miR-671结合并诱导降解[10]，说明miRNA调控circRNA的可能性是完全合理的。
证明circRNA与miRNA相互作用的报道比比皆是，但这种相互作用究竟意味着谁在调控谁的功能？还是挺值得玩味的问题，也对circRNA的功能和角色有了新的思考维度，值得同行们思考。
circRNA是否是可变剪切的特殊产物形式？
可变剪切是基因转录后调控的重要方式，很多可变剪切形式是对应于特殊的刺激条件或疾病状态的。circRNA的表达呈现出一定的组织和疾病特异性的表达特征，那么会不会cricRNA也是基因可变剪切的一种形式？这个问题也挺值得思考的。
总之，这这篇综述文章中，作者不仅列举了胶质瘤相关的研究进展，更提出了一系列深刻的见解和想法，这些想法可供各位同行思考和探讨。
参考文献
1. Liu, J., et al., Circular RNAs and human glioma. Cancer Biol Med, 2019. 16(1): p. 11-23.
2. Pauli, A., et al., Toddler: an embryonic signal that promotes cell movement via Apelin receptors. Science, 2014. 343(6172): p. 1248636.
3. Sampath, K. and A. Ephrussi, CncRNAs: RNAs with both coding and non-coding roles in development. Development, 2016. 143(8): p. 1234-41.
4. Yang, Y., et al., Novel Role of FBXW7 Circular RNA in Repressing Glioma Tumorigenesis. J Natl Cancer Inst, 2018. 110(3).
5. Zhang, M., et al., A novel protein encoded by the circular form of the SHPRH gene suppresses glioma tumorigenesis. Oncogene, 2018. 37(13): p. 1805-1814.
6. Maolei Zhang, K.Z., Xiaoping Xu, et al., A peptide encoded by circular form of LINC-PINT suppresses oncogenic transcriptional elongation in glioblastoma. Nature Communications, 2018.
7. Liu X., J.M.A., Cheng Y., Wang Z., Wang Z., Zhang G., Synthetic circular RNA functions as a miR-21 sponge to suppress gastric carcinoma cell proliferation. Molecular Therapy: Nucleic Acids Res, 2018.
8. Wesselhoeft, R.A., P.S. Kowalski, and D.G. Anderson, Engineering circular RNA for potent and stable translation in eukaryotic cells. Nat Commun, 2018. 9(1): p. 2629.
9. Liu, M., et al., Circbank: a comprehensive database for circRNA with standard nomenclature. RNA Biol, 2019. 16(7): p. 899-905.
10. Memczak, S., et al., Circular RNAs are a large class of animal RNAs with regulatory potency. Nature, 2013. 495(7441): p. 333-8.