m6A修饰又称RNA甲基化修饰，m6A修饰参与mRNA转录与加工、RNA出核、RNA稳定性与降解调控、RNA翻译和RNA结构与相互作用调控等多个生物学功能，是目前研究最为系统的修饰方式。PD-L1又称为细胞程式死亡-配体1，是人类体内的一种蛋白质，由CD274基因编码。PD-L1可以和细胞程序性死亡受体结合，传导抑制性信号，减少淋巴结CD8+ T细胞的增生，介导免疫系统的抑制。
目前肺癌仍然是最常见的恶性肿瘤，也是全球癌症相关死亡的主要原因[1]。非小细胞肺癌是原发性肺癌的主要类型，主要包括肺腺癌和肺鳞癌。大多数晚期非小细胞肺癌患者预后不良，原因是传统疗法疗效不佳，诊断时有转移，治疗后复发率高[2]。最近，免疫检查点阻断疗法(ICBs)阻断PD-1及其配体PD-L1显示出对晚期非小细胞肺癌治疗的巨大益处。然而，许多患者对ICBs反应不佳，并对PD-1治疗产生耐药性。越来越多的证据证实了circRNAs在调节非小细胞肺癌的增殖、转移、干细胞性和耐药性方面的作用[3-5]。
深入了解肿瘤中的免疫逃逸机制对于克服耐药性和实现免疫治疗的创新进展至关重要。circRNAs与癌症发展有关。然而，关于circRNAs是否影响非小细胞肺癌的免疫逃逸，仍有许多未知。
上周，周永新副主任医师（同济大学附属同济医院胸心外科）和陈昶主任医师（同济大学医学院附属上海肺科医院胸外科）共同通讯在Mol Cancer发表文章N6-methyladenosine-modified circIGF2BP3 inhibits CD8+T-cell responses to facilitate tumor immune evasion by promoting the deubiquitination of PD-L1 in non-small cell lung cancer。研究结果揭示了circIGF2BP3通过减少PD-L1泛素化和随后的蛋白酶体降解而导致免疫逃逸CD8+T细胞介导的杀伤功能。这项工作揭示非小细胞肺癌中PD-L1调控的新机制，并为增强抗PD-1治疗在非小细胞肺癌中的疗效提供理论依据。
CircRNAs筛选：
图1
如图1所示，作者通过生物信息学分析发现circIGF2BP3 (hsa_circ_0079587)在非小细胞肺癌中的表达增加，并与CD8+T细胞浸润呈负相关。体外T细胞介导的杀伤试验和体内同基因[PD-L1 knockout（KO）]小鼠模型用于研究circIGF2BP3及其下游靶点PKP3在非小细胞肺癌抗肿瘤免疫中的功能，发现升高的circIGF2BP3灭活体外共培养的T细胞并损害免疫活性小鼠模型的抗肿瘤免疫，并且这种作用依赖于CD8+ T细胞。作者使用荧光素酶报告分析、RIP、RNA pulldown和FISH实验鉴定circIGF2BP3、miR-328-3p、miR-3173-5p和PKP3之间的相互作用。
如图2所示，METTL3介导circIGF2BP3的m6A修饰，并以依赖于m6A阅读蛋白YTHDC1的方式促进其环化。CircIGF2BP3通过海绵化miR-328-3p和miR-3173-5p竞争性上调PKP3的表达，从而损害癌症免疫反应。此外，PKP3与RNA结合蛋白FXR1结合以稳定OTUB1 mRNA，并且OTUB1通过促进其脱泛素化提高PD-L1丰度。PD-L1缺失完全阻断circIGF2BP3/PKP3轴对CD8+T细胞反应的影响。进一步使用Lewis肺癌小鼠模型，发现抑制circIGF2BP3/PKP3增强抗PD-1治疗的疗效。
图2
原文链接：https://doi.org/10.1186/s12943-021-01398-4
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