Wnt信号通路是一个在进化中高度保守的通路，不同的动物物种间极为相似。Wnt通路的异常激活与一系列癌症显著相关。
环状RNAs是一种单链共价闭合ncRNA，没有5 ‘端帽和3 ‘端poly (a)尾，由前体mRNA自剪切产生，广泛表达于病毒、植物和哺乳动物等多种物种中。环状RNAs在癌症的发生过程中发挥着关键作用，具有作为癌症诊断、预后和治疗的生物标志物的潜力。研究表明，环状RNAs通过与Wnt通路相互作用调节一系列肿瘤微环境中的细胞生物学功能，这些研究为癌症的诊断和治疗提供了新的视角。Wnt通路相关的环状RNAs也成为了许多癌症研究的焦点。
2022年5月5日，浙江大学医学院第一附属医院李兰娟院士在Molecular Cancer上发表题为The functional roles of the circRNA/Wnt axis in cancer的综述文章。环状RNAs在Wnt通路中富集，异常的Wnt通路激活参与了各种类型癌症的发生发展，Wnt通路相关环状RNAs表达与许多临床特征明显相关，环状RNAs可以通过与Wnt通路相互作用来调节细胞的生物学功能。CircRNA/Wnt信号调节癌症相关基因的表达，进而调控癌症的进展，Wnt通路相关的环状RNAs在癌症诊断、预后评估和治疗方面是很有前途的潜在生物标志物。本文就Wnt通路相关环状RNAs在肿瘤发生发展中的作用及临床应用的研究进展进行综述。
一.Wnt通路分类
Wnt基因于1982年首次在小鼠乳腺肿瘤中发现。Wnts是一个分泌的、脂质修饰的蛋白家族，与卷曲受体结合，激活信号级联反应。Wnt通路可分为Wnt/β-catenin信号通路、Wnt/PCP信号通路和Wnt/Ca2 +信号通路三大类（如下图所示）。
Wnt/β-catenin信号通路以β-catenin基因的细胞再分布和核积累为特征。Wnt与卷曲跨膜受体结合，激活蛋白Disheveled (Dsh/DVL)，β-catenin的表达水平增加。上调的β-catenin被转移到细胞核中，核β-catenin与T细胞转录因子(TCF)/淋巴样增强因子(LEF)相互作用，最终激活下游靶基因的表达。Wnt/β-catenin信号通路作为细胞增殖、转移和分化的重要调节剂参与癌症过程。Wnt基因的过表达或导致β-catenin降解的成分之一的突变引起Wnt/β-catenin通路的激活。
Wnt/PCP信号通路中，DSH通过Daam1与下游效应因子Rho和ROCK (Rho相关激酶)相连。RAC直接被Dsh激活，Dsh进一步通过激活丝裂原活化蛋白激酶(MAP3Ks)和MAP2Ks激活JNK。PCP通路与细胞极性、细胞排列和细胞迁移有关。
Wnt/Ca 2 +信号通路中，DSH通过G蛋白激活PLC，这些细胞过程最终可以促进细胞内Ca2 +的释放。DSH的激活也能激活cGMP特异性磷酸二酯酶PDE6，降低细胞内cGMP，导致细胞内Ca2 +浓度升高。细胞质Ca2 +浓度升高可刺激核因子NFAT和其他转录因子。这些过程触发下游通路的激活和一系列细胞功能的改变。Wnt/ Ca2 +通路对早期胚胎发育、神经间通讯和炎症反应至关重要。
Wnt通路三大类
二. 肿瘤中的Wnt通路
1.消化系统肿瘤
食管癌的耐辐射食管癌细胞系circRNA_100367水平升高，circRNA_100367通过调控miR-217/Wnt3通路降低辐射敏感性。CircRNA_100367在活体辐射下也能影响食管癌细胞的生长。
胃癌Wnt通路相关的一些环状RNAs (circ0005654, circ-SFMBT2, circ_SMAD4, circRNA_0044516, circHIPK3)在胃癌中显著上调。circ0005654、circ_SMAD4、circHIPK3和circheckd1的表达与胃癌患者不良预后呈正相关。这些环状RNAs都有助于促进胃癌肿瘤细胞的增殖。Circ-SFMBT2通过上调CTNNB1的表达激活Wnt/βcatenin通路。CircRNA_0044516通过调控miR-149/Wnt1/β-catenin轴影响癌症进展。如图1所示，circCNIH4、circ – ITCH和circ_0001649在胃癌组织和细胞中的表达显著下调。CircCNIH4通过上调DKK2和FRZB水平抑制Wnt/βcatenin通路，Circ-ITCH降低miR-17水平，使Wnt/β-catenin通路失活性，Circ_0001649通过海绵吸收miR‐20a抑制ERK和Wnt/β-catenin信号通路。
图1.Wnt相关环状RNAs在胃癌中的作用机制
结直肠癌中circRNA失调已被发现与CRC的发生发展密切相关。Table1显示CRC中Wnt通路相关的环状RNAs 。
肝癌中circRNA-SORE、circβ-catenin、circZFR和circ_0067934的表达相对升高，可以显著促进细胞增殖。Circ_0067934通过激活miR-1324/FZD5/wnt/β-catenin轴调控HCC细胞行为。另一方面，circ_0004018、circ_0003418和circ-ITCH的表达在HCC中显著下调。Circ_0004018通过靶向miR-626/DKK3轴调控Wnt/β-catenin通路，加速HCC进展。
胰腺癌中骨髓间充质干细胞来源的外泌体circ_0030167通过海绵吸收miR338-5p激活WIF1/Wnt8/β-catenin轴。
消化系统肿瘤中Wnt通路相关环状RNAs
2. 呼吸系统肿瘤—肺癌
肺癌是世界范围内癌症相关死亡的主要原因，包括非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌，NSCLC占肺癌病例的绝大多数。在NSCLC中，大多数环状RNAs与miRNAs相互作用激活Wnt/β-catenin通路。如图2所示，在肺癌中，circ_0018414通过调控miR-6807-3p/DKK1和Wnt/β-catenin通路抑制癌症进展，circ 0007059通过充当miR-378的海绵来抑制Wnt/β-catenin，circ -ITCH通过海绵化miR-7和miR-214上调ITCH表达，使Wnt/β-catenin信号通路失活。
图2.Wnt相关环状RNAs在肺癌中的作用机制
3. 神经系统肿瘤—神经胶质瘤
恶性胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发肿瘤。近年来，Wnt通路相关环状RNAs在胶质瘤研究中引起了广泛关注。与正常脑组织相比，在胶质瘤组织中circ_0001730, circKIF4A, circ_0000177和cZNF292水平均上调。circ_0001730作为miR-326的海绵，在胶质瘤的病理生理过程中积极调控Wnt/βcatenin通路。在胶质瘤中，circ_0000177过表达增加FZD7水平，激活miR-638介导的Wnt信号通路。
4. 泌尿生殖系统肿瘤
前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。cirt-ITCH通过抑制Wnt/β-Catenin和PI3K/AKT/mTOR通路来阻碍PCa的发展。
女性生殖系统癌包括卵巢癌(OC)、子宫内膜癌(EC)和宫颈癌是三种最常见的妇科恶性肿瘤。OC中circ-ABCB10的表达显著上调，Circ-ABCB10通过调控Capn4/Wnt/β-catenin在OC进程中发挥关键作用。Circ_0109046和circ_0002577的高表达预示EC患者预后不良。Circ_0109046通过海绵化miR-105来激活Wnt/β-catenin通路，从而增加SOX9的水平。Circ_0002577作为miR-197的海绵，调节EC中的CTNND1/Wnt/β-catenin轴。CircSAMD11/miR503/sox4/Wnt/β-catenin轴在宫颈癌进展中发挥重要作用。
5. 其它
如图3所示，Wnt通路相关环状RNAs在呼吸系统癌症、神经系统癌症、泌尿生殖系统肿瘤、血液系统癌症、肌肉骨骼系统癌症、内分泌系统癌症和其他系统癌症中具有显著性的作用效果。
图3.Wnt相关环状RNAs在多种肿瘤中发挥作用
三. 应用前景和诊断治疗
Wnt相关的环状RNAs与癌症进展密切相关。Wnt相关的环状RNAs可能在癌症诊断、预后和治疗中是非常有前途的生物标志物。Wnt相关的环状RNAs可用于许多癌症的早期诊断。它们在多种系统的肿瘤中异常表达，如消化系统肿瘤、呼吸系统肿瘤、神经系统肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤、肌肉骨骼系统肿瘤和内分泌系统肿瘤。
肿瘤治疗发展迅速，但仍然是世界上最具挑战性的问题之一。基于环状RNAs的靶向治疗策略为癌症治疗的发展提供了新的思路。环状RNAs直接或间接地与Wnt通路相互作用来调节许多细胞的生物学功能。然而，寻找能够稳定控制环状RNAs表达并传递这种作用的靶向药物是目前的难点，需要对Wnt相关环状RNAs的结构和功能有更深入的了解。大多数环状RNA充当miRNA的海绵，激活或失活Wnt通路。调控Wnt相关环状RNAs的靶miRNAs也是可行的。MiR-582干预可有效逆转CRC中circ_0009361调控的细胞生物学功能。
研究稳定控制环状RNAs表达并诱导这种作用的靶向药物，需要进一步了解Wnt相关环状RNAs的结构和功能。多数相关实验都是基于组织和细胞研究，理想有效的分子标志物应在血浆、血清和其他体液中稳定表达。Wnt相关的环状RNAs在癌症治疗中是有前景的潜在生物标志物。参与Wnt通路的环状RNAs之间的相互作用及相关机制需要更多的研究证实。
原文链接：https://doi.org/10.1186/s12943-022-01582-0