越来越多的研究表明，肿瘤免疫微环境(tumor immune microenvironment, TIME)在调控肿瘤生长和转移中起着重要作用，靶向或激活TIME成分显示出对抗癌症的一种有希望的治疗途径。基于RNA技术的进步提高了对TIME的复杂性和多样性及其对治疗的影响的理解。那么，与TIME相关的RNA或RNA调控子就有望成为抗癌免疫治疗的靶点。RNA依赖的TIME靶向，作为单一疗法或与其他疗法相结合，可能在不久的将来对癌症患者的治疗产生积极的影响。

2022年2月21日，美国哥伦比亚大学赫伯特·欧文综合癌症中心遗传与发育系Dhiraj Kumar教授与印度北方邦勒克瑙中央药物研究所肿瘤生物学研究室Neeraj Jain教授联合在Molecular Cancer上发表了一篇题为RNA-mediated immunotherapy regulating tumor immune microenvironment: next wave of cancer therapeutics的综述，在这篇综述中，作者讨论了非编码RNA在调控肿瘤微环境中作用与circRNA在肿瘤治疗中的研究进展。

 

 

RNA分子（siRNA、miRNA和circRNA）已经显示出免疫调节作用，表明其有可能用于癌症免疫治疗。基于RNA的治疗已成为免疫治疗研究的一个趋势，RNA疗法通过沉默或上调免疫相关基因，调节细胞因子的表达，并作为肿瘤抗原疫苗发挥作用，从而刺激先天和获得性免疫。基于RNA的疗法的使用正在急剧扩大，其中一些已经在临床试验中进行了测试，揭示了它们用于癌症治疗的可能性。2016年，美国食品和药物管理局(FDA)批准了反义寡核苷酸(ASO)药物Nusinesen，这是一种剪接调节剂，可用于治疗影响儿童的脊髓性肌萎缩。

 

1、天然circRNA调节肿瘤微环境

作者列举了几种天然circRNA在不同肿瘤微环境中的调节作用。

 

1.1 circ-MTO1

circMTO1是一种circRNA，通过芯片技术发现其在肝细胞癌中下调表达。随后对肺腺癌、结直肠癌、膀胱癌、胶质母细胞瘤、前列腺癌、骨肉瘤、胃癌和卵巢癌的独立研究证实，与非肿瘤组织相比，肿瘤组织中circMTO1的表达下调。该环状RNA可以调节Notch、Wnt/β-catenin、β-Smad、JAK1/STAT3和AMPK信号通路的活性[1]。

 

1.2 circ-0000977

胰腺癌在人体内扩散的关键之一是肿瘤细胞获得逃避免疫介导的裂解的能力。研究者从circRNAs-miRNA-mRNA轴的角度提出了一种新的hif1a介导的PC细胞免疫逃逸机制。低氧可诱导PC细胞表达circ_0000977，circ_0000977基因敲除可通过HIF1a和ADAM_10增强NK细胞对PC细胞的杀伤作用。circ_0000977/miR-153轴通过miR-153下游靶点HIF1a和ADAM10调控HIF1a介导的PC细胞免疫逃逸[2]。

 

1.3 circ-0020397

结直肠癌(CRC)是一种常见的人类胃肠道肿瘤，研究者评估了circRNA在结直肠癌中的作用。hsa_circ_0020397可促进大肠癌细胞的存活率和侵袭力，并抑制其凋亡，而miR138作用则相反。但hsa_circ_0020397可拮抗miR-138对细胞生长的抑制作用。当siRNAs抑制TERT或PD-L1的表达时，hsa_circ_0020397的上述功能被减弱，提示hsa_circ_0020397可能通过促进miR-138靶基因的表达而调节大肠癌细胞的存活、凋亡和侵袭[3]。

 

图1 非编码 RNA 在图1 肿瘤生长和进展过程中调节肿瘤微环境

 

2、RNA疗法优势

与小分子药物/抑制剂或针对多肽/蛋白质的治疗性抗体等传统方法相比，RNA疗法通过在不同程度上控制靶蛋白的表达，在癌症治疗中发挥着调节作用。同时RNA疗法相较于其它分子或蛋白质为基础的药物更容易设计。

 

3、RNA疗法劣势与解决方案

由于RNA分子缺乏稳定性、并受到各种生理因素抑制其在细胞内传递，使其临床应用受到限制。为此研究者建立了纳米颗粒(NP)平台，如脂质体、聚合NPs和无机NPs，被认为可能解决RNA疗法障碍，这些进展为癌症患者基于RNA疗法的免疫治疗奠定了基础。

 

4、RNA疗法技术创新

在这篇综述文章中，研究者展示了多种基于RNA的疗法，这些疗法在调节免疫抑制的肿瘤免疫微环境中具有直接或间接的意义。越来越多的基于RNA的癌症疗法的发现，将对以前治疗选择有限或没有治疗选择的癌症和其他疾病提供新的治疗策略。

siRNA治疗经过几十年的发展，其治疗药物的靶向性和递送都有了显著的改善。尽管已经开发了各种RNAi药物，但只有几种药物完成了第一阶段临床试验。稳定性、先天免疫刺激、靶外效应和安全性问题等障碍继续限制基于siRNA的药物的发展，需要研究来解决这些障碍。

circRNAs是一类非编码RNA，它是单链共价闭合环状结构。由于它们的共价封闭结构，circRNA对RNase处理具有抵抗力，在细胞质中稳定，正是由于其稳定性高的特点，使其成为RNA疗法的有益补充。

circRNA可以利用开发的新技术传递到细胞中，如外泌体或类病毒。利用最近开发的技术将circRNAs整合到癌细胞中可以影响肿瘤发生过程中间质和肿瘤细胞之间的信号传递，已经得到部分实验验证。尽管有这些新颖和先进的circRNAs研究，但由于circRNAs介导的调控网络非常复杂，这些研究仍处于临床实践前的初级阶段。针对肿瘤和肿瘤微环境中circRNA的研究，将为基于RNA的免疫治疗提供新的途径。

 

图2 基于 RNA 的 TIME 调节和免疫疗法

 

原文链接：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01528-6

 

参考文献：

[1]Ghafouri-Fard S, Khoshbakht T, Bahranian A, Taheri M, Hallajnejad M. CircMTO1: A circular RNA with roles in the carcinogenesis. Biomed Pharmacother. 2021 Oct;142:112025.

[2]Ou ZL, Luo Z, Wei W, Liang S, Gao TL, Lu YB. Hypoxia-induced shedding of MICA and HIF1A-mediated immune escape of pancreatic cancer cells from NK cells: role of circ_0000977/miR-153 axis. RNA Biol. 2019 Nov;16(11):1592-1603.

[3]Zhang XL, Xu LL, Wang F. Hsa_circ_0020397 regulates colorectal cancer cell viability, apoptosis and invasion by promoting the expression of the miR-138 targets TERT and PD-L1. Cell Biol Int. 2017 Sep;41(9):1056-1064.

 

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