circINSIG1编码的一种新蛋白通过促进结直肠癌中INSIG1的泛素依赖性降解来重编程胆固醇代谢
IF：41.444
期刊：Mol Cancer
通讯作者：梁振兴/康亮（中山大学附属第六医院、广东省结直肠与盆底疾病重点实验室）
发表日期：2023-04-22
DOI: 10.1186/s12943-023-01773-3
背景：缺氧是实体瘤的标志，会导致癌细胞的代谢重编程。表观遗传调控在结直肠癌(CRC)中低氧和异常胆固醇代谢之间的作用仍然难以捉摸。
方法：通过在常氧或缺氧条件下培养的CRC细胞之间进行高通量RNA测序，鉴定缺氧反应性环状RNA(circRNA)。circINSIG1的蛋白质编码潜力通过多核糖体分析和LC-MS鉴定。circINSIG1的功能通过功能获得或丧失试验在体外和体内得到验证。通过免疫沉淀分析得出机制性结果。
结果：鉴定了一种名为circINSIG1的新型缺氧反应性circRNA，它在CRC组织中上调，并与晚期临床分期和不良生存率相关。从机制上讲，circINSIG1编码一个由121个氨基酸组成的蛋白circINSIG1-121，通过募集CUL5-ASB6复合物（一种泛素E3连接酶复合物）促进关键胆固醇代谢调节因子INSIG1在赖氨酸156和158位的K48泛素化，从而诱导胆固醇生物合成以促进CRC增殖和转移。原位异种移植肿瘤模型和患者来源的异种移植模型进一步确定了circINSIG1在CRC进展中的作用和CRC的潜在治疗靶点。
结论：circINSIG1提出了一种表观遗传机制，为深入了解缺氧和胆固醇代谢之间的串扰提供了线索，并为CRC的治疗提供了一个有前途的治疗靶点。
