2023年美国癌症研究协会年会（AACR）是全球最具影响力的肿瘤学术盛会之一，汇集了世界各地专家学者共享研究进展！我们编译和整理了在2023 AACR中关于circRNA领域的最新研究进展，以飨读者。
本期关键词：黑色素瘤；circRNA；过表达；CircAde；癌症
一、circPMS1是黑色素瘤中的一种前转移性环状RNA
标题：circPMS1 is a pro-metastatic circular RNA in melanoma
期刊：Cancer Res
作者：Florian Karreth（Moffitt Cancer Center, Tampa, FL）
IN：AACR 2023;Part 1(Regular and Invited Abstracts)
原文链接：doi.org/10.1158/1538-7445.AM2023-3743
摘要
基因表达失调是黑色素瘤转移的主要驱动因素，这一过程导致了大多数与黑色素瘤相关的死亡。重点是，这些改变不仅限于蛋白质编码的mRNAs，还包括非编码RNAs。尽管最近有许多研究表明环状RNA（circRNAs）与癌症的发展有关，但目前尚不清楚它们的紊乱是否会增强黑色素瘤的转移。
为了确定在黑色素瘤中可能发挥作用的环状RNA，作者对一组黑色素瘤和黑色素细胞系进行了RNA测序。通过qPCR和Sanger测序验证了21个差异表达的环状RNA。进一步分析环状和同源线性RNA转录本的比例以及在更多细胞系中的表达，发现circPMS1是一种环状RNA，通过增强线性PMS1 mRNA的后剪接而在黑色素瘤中上调。利用转座子介导的传递，作者检测了稳定的circPMS1过表达对黑色素瘤细胞的影响。虽然增殖和病灶形成没有受到影响，但迁移和入侵却因circPMS1而增强。此外，尾静脉注射过表达circPMS1的黑色素瘤细胞增加了肺转移。除了这个移植模型，作者还生成了第一个过表达致瘤性环状RNA的黑色素瘤基因工程小鼠模型。目前正在分析这些老鼠。从机制上讲，作者发现circPMS1过表达构建体的促迁移作用需要环化。此外，circPMS1含有典型的PMS1起始密码子、一个预测的ORF横跨反向连接点，以及一个预测的IRES序列。事实上，在过表达构建体中插入一个标签，发现circPMS1被翻译成一个截断的25kDPMS1蛋白，以及一个可能产生于一个框内的下游起始密码子的20kD蛋白。重要的是，这些截断的circPMS1蛋白是内源性表达的，与黑色素细胞相比，在黑色素瘤中表达增加，而全长的PMS1蛋白是均匀表达的。
这些发现表明，circPMS1至少部分地通过编码截短的circPMS1蛋白来促进黑色素瘤的转移。进一步的工作将确定circPMS1编码蛋白的功能及其在推动黑色素瘤进展和转移中的作用。
二、CircAde：一种基于circRNA的系统，用于延长和更有效的治疗癌症
标题：a circRNA-based system for prolonged and more effective treatment of cancer
期刊：Cancer Res
作者：Thomas B. Hansen（Targovax ASA）
IN：AACR 2023;Part 1(Regular and Invited Abstracts)
原文链接：doi.org/10.1158/1538-7445.AM2023-5335
摘要
在最近进行的I/II期临床研究中，作者成功地将载体转基因编码的mRNA有效载荷输送到实体肿瘤，获得了显著的临床效果。在患者中，持续和长期的转基因表达与阳性的临床结果相关，因此转基因表达谱的时间延长有望进一步提高治疗效果。
环状RNA(CircRNA)是近年来被发现的一类新的内源性表达的RNA。circRNAs不同于mRNAs，它能抵抗核外降解，从而在细胞内保持较高的稳定性和持续表达。因此，基于circRNA的系统是一种有趣的新技术，可以延长治疗效果。
在这里，作者展示了专有的载体系统circAde，它允许通过剪接体依赖的生物发生来高表达circRNAs。通过比较circAde和基于mRNA的载体的蛋白质输出，发现circAde系统在转基因产量和表达的时间可持续性方面都优于传统的基于mRNA的设计。此外，证明了某些设计特征对circRNA的生产和随后的载体蛋白质表达有很大影响。没有5’帽的circRNA依赖于IRESs(内部核糖体进入序列)进行有效翻译。通过对1000多个假定的IRES元件进行两次正交IRES筛选，作者已经在黑色素瘤和肺癌细胞中确定了支持有效circRNA生产和高产蛋白质表达的最有效的IRES序列，从而进一步改进了circAde载体系统。这项研究结果为开发新的、更有效的癌症治疗策略和其他需要持久转基因表达的环境开辟了一个新的平台。
