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本期关键词：结直肠癌；circRERE；衰老；环状RNA；circRNA Uxs1；circUBE4B；食管鳞状细胞癌；CircularSTAR3D；circCIMT；肺上皮细胞；circRNA mSCAR；脓毒症；circFNDC3B；口腔鳞状细胞癌；circKrt4；肺动脉高压。
01 肿瘤抑制分子轴EP300/circRERE/miR-6837-3p/MAVS激活I型IFN通路和抗肿瘤免疫抑制结直肠癌
标题：A Tumor-suppressive Molecular Axis EP300/circRERE/miR-6837-3p/MAVS Activates Type I IFN Pathway and Antitumor Immunity to Suppress Colorectal Cancer
期刊：Clin Cancer Res
IF：13.801
通讯作者：刘文和叶峰（厦门大学附属第一医院、厦门大学药学院）
发表日期：2023.6
DOI：10.1158/1078-0432.CCR-22-3836
研究目的:环状RNA(circRNA)在包括结直肠癌在内的癌症中的致癌作用已经得到了充分的研究。然而，肿瘤抑制circRNA及其发挥抗肿瘤作用的机制仍不清楚。作者的目标是找出关键的肿瘤抑制circRNA及其作为基因治疗靶点的可能性。
实验设计:通过circRNA测序、功能获得和功能缺失实验以及转录组学分析来确定circRERE的肿瘤抑制和抗肿瘤免疫的作用。之后，通过分子生物学实验进行机制的探索。最后，作者使用腺相关病毒(AAV)递送circRERE(circRERE-AAV)，并评估了circRERE-AAV单独和联合抗PD-1抗体在C57BL/6J小鼠皮下MC38肿瘤中的作用。
结果:发现circRERE在结直肠癌中低表达。在体内外实验中，过表达circRERE抑制结直肠癌的恶性行为，而敲低circRERE则表现出相反的作用。circRERE的表达受组蛋白乙酰转移酶EP300的调控，EP300在结直肠癌中也下调。机制上，circRERE作为竞争性内源性RNA海绵miR-6837-3p上调MAVS表达，从而激活I型IFN信号通路，促进抗肿瘤免疫。在结直肠癌的临床前模型中，circRERE-AAV可产生显著的抗肿瘤作用，circRERE-AAV和抗pd-1抗体的联合治疗对肿瘤生长具有协同作用。
结论:这项研究说明了
EP300/circRERE/miR-6837-3p/MAVS调控轴及其在抗肿瘤免疫中的重要作用，circRERE-aav可能成为一种新的免疫治疗途径，提高临床免疫治疗的效果。
02 环状RNA分子在衰老及衰老相关疾病中的研究进展(综述)
标题：Research progress of circular RNA molecules in aging and age-related diseases
期刊：Ageing Res Rev
IF：11.788
通讯作者：郭阿垚和杨丽娜（中国医科大学附属第一医院）
发表日期：2023.6
DOI：10.1016/j.arr.2023.101913
摘要：
环状RNA(circular RNAs,circRNAs)是一类无3′端poly(A)尾和5′端帽结构，通过共价键连接的单链内源性闭合环状RNA。circRNA具有广泛、多样、稳定、转化等功能，在调控细胞衰老、个体衰老以及年龄相关性疾病的发生发展中发挥重要作用。作者综述了近几年circRNA的生物合成机制、分类、表达、生物医学功能、与衰老和年龄相关性疾病的关系以及潜在的临床应用等方面内容。以期探索衰老的分子生物学机制、为circRNA作为延缓衰老的治疗靶点以及寻找预防和治疗衰老相关疾病的治疗策略提供理论依据。
03 CircRNA Uxs1/miR-335-5p/PGF轴通过mTOR/p70 S6k通路调控脉络膜新生血管形成
标题：CircRNA Uxs1/miR-335-5p/PGF axis regulates choroidal neovascularization via the mTOR/p70 S6k pathway
期刊：Transl Res
IF：10.717
通讯作者：孙晓东（上海交通大学医学院）
发表日期：2023.6
DOI：10.1016/j.trsl.2023.01.003
摘要：
年龄相关性黄斑变性(AMD)是导致老年人不可逆失明的主要原因之一。新生血管性AMD是以脉络膜新生血管(CNV)为特征的晚期AMD。非编码RNA与CNV有关，不过环状RNA(circRNAs)的作用尚未被阐明。在此，作者全面研究了激光诱导的CNV小鼠模型和患者标本中的circRNA谱，鉴定了一个新的circRNA-circRNA Uxs1，并对其在CNV调控中的功能进行了研究。circRNA Uxs1在C患者标本和小鼠模型中持续上调。敲低circRNA Uxs1可中断内皮细胞体外管腔形成、迁移和增殖，减轻了新生血管的形成（激光光斑的缩小）。机制上，circRNA Uxs1通过与miR-335-5p结合发挥作用，进一步上调胎盘生长因子(PGF)基因的表达，并激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/p70 S6k激酶(mTOR/p70 S6k)通路。作者通过视网膜下注射腺相关病毒(AAV)，在体内证明了circRNA Uxs1敲低的抗血管生成作用。综上所述，circRNA Uxs1通过吸附miR-335-5p促进CNV，进而刺激PGF表达，随后激活mTOR/p70 S6k通路。因此，circRNA Uxs1有望成为CNV的治疗靶点。
04 一种由circUBE4B编码的新蛋白通过增强MAPK/ERK信号通路促进食管鳞状细胞癌的进展
标题：A novel protein encoded by circUBE4B promotes progression of esophageal squamous cell carcinoma by augmenting MAPK/ERK signaling
期刊：Cell Death Dis
IF：9.685
通讯作者：Lin Huayue和王铭辉（中山大学孙逸仙医院）
发表日期：2023.6
DOI：10.1038/s41419-023-05865-2
摘要：
食管鳞癌(ESCC)是一种常见的恶性肿瘤。虽然circRNA在人类肿瘤发病机制中的非编码作用已得到充分研究，但circRNA是否通过编码新蛋白参与ESCC的进展尚不清楚。在本研究中，作者在食管鳞癌组织中鉴定了一个具有蛋白质编码能力的过表达circRNA，称为circUBE4B，其表达水平与食管鳞癌患者的肿瘤大小和肿瘤分化水平相关。此外，circUBE4B在食管鳞癌患者中的高表达水平与较差的预后相关。
从功能上来讲，作者发现circUBE4B通过编码一种新的促癌蛋白——circUBE4B-173aa促进食管鳞癌细胞的增殖。从机制上来说，circUBE4B-173aa蛋白与MAPK1相互作用，促进MAPK1的磷酸化水平，最终激活MAPK/ERK信号通路。裸鼠移植瘤模型显示，在食管鳞癌细胞中过表达circUBE4B-173aa显著促进移植瘤的生长。此研究为circRNA在食管鳞癌发生发展中的机制提供了新的见解，circUBE4B-173aa有潜力作为食管鳞癌治疗的生物标志物和新的治疗靶点。
05 CircularSTAR3D:一种基于堆栈的RNA三维结构比对工具，用于环状匹配
标题：CircularSTAR3D:a stack-based RNA 3D structural alignment tool for circular matching
期刊：Nucleic Acids Res
IF：19.16
通讯作者：Shaojie Zhang（中佛罗里达大学）
发表日期：2023.5
DOI：10.1093/nar/gkad222
摘要：
非编码RNA的功能通常取决于其三维结构。因此，比较RNA三维结构对于分析其功能至关重要。作者注意到一个有趣的现象，即两个非编码RNA在旋转它们的序列顺序时可能具有相似的子结构。据作者所知，目前还没有任何RNA三维结构比对工具能够检测到这种类型的匹配。在本文中，作者定义了RNA三维结构环状匹配问题，并开发了一个名为CircularSTAR3D的软件工具来解决该问题。
CircularSTAR3D首先使用输入RNA中的保守堆栈(具有类似3D结构的连续碱基对)来识别环状匹配的内部环和多环。然后进行局部迭代扩展，得到完整的环状匹配子结构。在非冗余RNA结构数据集上进行的计算实验表明，环状匹配是普遍存在的。此外，作者通过检测常规比对工具遗漏的保守子结构，包括结构基序和不同类别的核糖开关和核糖酶之间的保守结构，证明了CircularSTAR3D的实用性。作者预计CircularSTAR3D将成为现有RNA 3D结构分析技术的有价值的补充。
06 circCIMT沉默通过DNA碱基切除修复途径促进镉诱导的肺上皮细胞恶性转化
标题：circCIMT Silencing Promotes Cadmium-Induced Malignant Transformation of Lung Epithelial Cells Through the DNA Base Excision Repair Pathway
期刊：Adv Sci(Weinh)
IF：17.521
通讯作者：黄丽华（包头医学院）和蒋义国 （广州医科大学附属第一医院）
发表日期：2023.5
DOI：10.1002/advs.202206896
摘要：
在暴露于污染物期间，检测癌组织中肺上皮细胞基因表达的变化，凸显了基因-环境相互作用在疾病中的重要性。本文构建了Cd诱导小鼠肺和支气管上皮细胞系恶性转化模型，并分析了非编码circRNA的表达差异。circCIMT抑制了经Cd处理的细胞的迁移和侵袭能力。暴露于Cd后，DNA损伤反应显著，敲低circCIMT则进一步增强DNA损伤反应。研究发现，APEX1的表达水平在Cd胁迫条件下显著下调。在Cd胁迫过程中，circCIMT与APEX1结合以介导DNA碱基切除修复(BER)通路，从而减轻DNA损伤。此外，同时敲低circCIMT和APEX1可促进长期Cd胁迫下肿瘤相关基因的表达和恶性转化。总体而言，本研究揭示遗传与环境相互作用在化学诱导的癌症转化中具有重要意义。
07 基于外泌体的线粒体递送circRNA mSCAR通过协调巨噬细胞活化减轻脓毒症
标题：Exosome-Based Mitochondrial Delivery of circRNA mSCAR Alleviates Sepsis by Orchestrating Macrophage Activation
期刊：Adv Sci(Weinh)
IF：17.521
通讯作者：张毅、韦梦影、杨薛康（空军军医大学）
发表日期：2023.5
DOI：10.1002/advs.202205692
摘要：
脓毒症是最常见的死亡原因之一，与不受控制的全身炎症密切相关。M1型巨噬细胞极化失调是严重炎症的主要促发因素。本研究发现，小鼠环状cRNASCAR（脂肪性肝炎相关circRNA ATP5B调节因子）的同源物，以下简称circRNA mSCAR，在脓毒症小鼠的巨噬细胞中减少，这与M1过度极化相关。为了恢复线粒体中的circRNA mSCAR，进一步用TPP-PDL将包裹有circRNA mSCAR的外泌体电穿孔，从而当外泌体被受体细胞吞噬时，TPP-PDL有助于结合的circRNA递送到线粒体。在体内脓毒症小鼠模型和体外细胞模型中，基于外泌体的线粒体递送系统优先将circRNA mSCAR递送到巨噬细胞的线粒体中，有利于巨噬细胞向M2亚型极化。因此，基于外泌体的线粒体递送circRNA mSCAR可减轻全身炎症，并降低死亡率。综上所述，这些结果揭示了circRNA mSCAR在脓毒症中的关键作用，并为通过外泌体介导的线粒体递送circRNA mSCAR来减轻脓毒症提供了一种有前景的方法。
08 circFNDC3B加速口腔鳞状细胞癌的血管形成和转移
标题：circFNDC3B Accelerates Vasculature Formation and Metastasis in Oral Squamous Cell Carcinoma
期刊：Cancer Res
IF：13.312
通讯作者：江宏兵和叶金海（南京医科大学附属口腔医院）
发表日期：2023.5
DOI：10.1158/0008-5472.CAN-22-2585
摘要：
越来越多的证据表明，环状RNA(circRNA)参与了肿瘤的转移。进一步阐明circRNA在口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma, OSCC）中的作用，有助于深入了解OSCC转移的机制和潜在的治疗靶点。在这里，作者鉴定了一个circRNA,circFNDC3B，它在OSCC中显著上调，并且与淋巴结（LN）转移呈正相关。体外和体内功能实验表明，circFNDC3B加速OSCC细胞的迁移和侵袭，以及人脐静脉内皮细胞和人淋巴内皮细胞的管形成能力。机制上，circFNDC3B通过E3连接酶MDM2调控RNA结合蛋白FUS的泛素化和HIF1A的去泛素化，从而促进VEGFA转录，从而促进血管生成。同时，circFNDC3B通过抑制miR-181c-5p的表达，上调SERPINE1和PROX1，从而促进OSCC细胞的上皮-间充质转化(EMT)或部分EMT(p-EMT)，促进淋巴管生成，加速淋巴结转移。总之，这些发现揭示了circFNDC3B在协调癌细胞转移特性和血管形成中的机制，表明circFNDC3B可能是减少OSCC转移的潜在靶点。
意义:circFNDC3B通过调控多种促癌信号通路增强癌细胞转移能力和促进血管形成的双重功能驱动OSCC的淋巴结转移。
09 超级增强子相关环状RNA-CircKrt4调节小鼠缺氧肺动脉内皮细胞功能障碍
标题：Super Enhancer-Associated Circular RNA-CircKrt4 Regulates Hypoxic Pulmonary Artery Endothelial Cell Dysfunction in Mice
期刊：Arterioscler Thromb Vasc Biol
IF：10.514
通讯作者：朱大岭（哈尔滨医科大学）
发表日期：2023.5
DOI：10.1161/ATVBAHA.122.318842
摘要：
背景与目的：环状RNA(circular RNA,circRNA)与肺动脉高压的进展有关，但其机制尚不清楚。肺动脉内皮细胞(Pulmonary artery endothelial cell,PAEC)功能障碍是肺动脉高压发病机制中的一个重要标志。然而，circRNA在缺氧引起的PAEC损伤中的具体作用尚不清楚。
方法：在本研究中，作者通过Western blot、RNA pull-down、双荧光素酶报告基因测定、免疫组织化学和免疫荧光技术，鉴定了一个来自角蛋白4基因可变剪接的新型环状RNA(circKrt4)。
结果：低氧条件下，circKrt4在肺组织和血浆中表达上调，尤其在PAEC中上调。在细胞核中，circKrt4通过与转录激活蛋白Pura(Pur-alpha)相互作用来促进N-钙粘蛋白基因激活，进而诱导内皮-间充质转化。在细胞质中，增加的circKrt4通过抑制线粒体结合Glpk(甘油激酶)的线粒体穿梭系统而导致线粒体功能障碍。有趣的是，circKrt4被鉴定为一个与超级增强子相关的环状RNA，由转录因子CEBPA(CCAAT增强子结合蛋白α)转录激活。此外，作者发现RBM25(RNA-binding-motif protein 25)通过增加Krt4基因的反向剪接来调节circKrt4环化。
结论：超级增强子相关环状RNA-circKrt4通过靶向结合Pura和Glpk调控PAEC损伤，从而促进肺动脉高压。