Cell Death Dis | 香港中文大学深圳研究院综述circRNA在结直肠癌中的研究进展

结直肠癌（CRC）在全球高发癌症中排名第三，也是癌症相关死亡的第二大原因。CRC的早期发现可以降低发病率和死亡率，但因其早期症状不明显而使许多患者错过早期治疗的有效机会。

环状RNA（circRNA）是具有共价闭环结构的单链RNA，具有高度稳定性、保守性和组织表达特异性。在功能上，circRNA具有miRNA和蛋白质海绵作用，进而间接调控下游靶基因的表达，部分circRNA甚至可以翻译成蛋白质或多肽来发挥生物学功能。近年来，多项研究发现circRNA在CRC的血清、细胞、组织和外泌体中具有表达特异性，表明circRNA对CRC的发展具有重要作用。因此，确定CRC的生物标志物和新型治疗靶点迫在眉睫。显然，circRNA有望成为CRC诊断的潜在标志物和治疗靶点。

2023年6月9日，香港中文大学深圳研究院Wen-Chu Ye在Cell Death & Disease（IF=9.685)发表了综述文章CircRNAs in colorectal cancer: potential biomarkers and therapeutic targets。文章综述了circRNA在CRC的生物发生、表达特征和作用机制，重点介绍了circRNA作为CRC诊断和预后生物标志物以及作为CRC治疗靶点的潜在临床应用。

circRNA的生物发生

circRNA主要由前体RNA通过可变剪切加工产生，目前存在四种环化发生的假设模型（图1），包括：内含子配对驱动环化和RNA结合蛋白（RBP）驱动环化，主要通过反向互补序列（例如Alu元件）之间的碱基对或者RBP形成二聚体成环；此外，外显子跳跃形成的套索和内含子套索驱动环化的方式也能产生环状RNA。

circRNA的生物学功能和机制

众所周知，circRNA具有miRNA和蛋白质海绵作用，进而间接调控下游靶基因的表达。此外，部分circRNA可以翻译成蛋白质或多肽来行使基因表达调控因子的功能（图2）。目前的研究表明，circRNA在临床医学上还具有新兴作用——生物标记物，尤其对癌症的发生和进展具有重要影响。

1、circRNA可以作为miRNA海绵

circRNA作为miRNA海绵，对miRNA在基因表达的转录和转录后控制中发挥作用（例如，影响mRNA的稳定性）。癌细胞的增殖、迁移、侵袭和中性粒细胞分化均涉及该海绵过程有关。

2、circRNA可以作为转录调节因子

circRNA通过与RNA聚合酶II复合物相互作用并翻译多肽来调节基因的转录过程。在各种生理和病理机制中，circRNA主要作为顺式转录调节因子来调控亲本基因转录。

3、circRNA可以与RBP结合

研究发现，具有RBP结合位点的circRNA可以作为蛋白质海绵或诱饵来调节基因表达。circRNA可以直接与一种或几种蛋白质相互作用，并充当“蛋白质支架”的作用，增强了与之直接结合的蛋白质相互作用。与此相反，circRNA还可以通过隔离蛋白质来影响其蛋白互作的稳定性。

4、circRNA可以翻译成多肽和蛋白质

有些circRNA具有开放阅读框（ORF），可以编码蛋白质，而有些circRNA也编码具有肿瘤抑制作用或致癌作用的蛋白质或多肽。circRNA的翻译方式主要分为IRES依赖性或IRES非依赖性翻译（例如，m6A修饰）机制，对人类疾病的诊断和治疗具有重要意义。

CRC中circRNA表达失调和降解机制

随着circRNA在肿瘤发生中的研究越来越火热，许多证据表明，circRNA表达失调与CRC肿瘤的恶性进展密切相关（图3）。例如，circHERC4在CRC组织中的表达水平显著上调，与淋巴结转移和肿瘤晚期发展呈正相关。相反地，circPLCE1在CRC组织中表达下调，与患者生存率低相关。但是，关于circRNA表达失调的机制仍然未知，需要进一步研究。

近年来有研究表明，circRNA降解过程中关键分子的失调可能导致circRNA的异常表达。circRNA呈闭合环状结构，不易被核酸外切酶降解，比线性RNA更加稳定。目前对于其降解机制仍知之甚少。已报道有三种降解方式（图4）：

（1）miRNA以互补的方式直接与AGO2切割位点结合，促进circRNA降解；

（2）具有m6A的circRNA通过激活YTHDF2和HRSP12来促进circRNA发生切割；

（3）发生病毒感染时，RNase L能完全降解circRNA。

circRNA作为CRC诊断和治疗的潜在生物标志物

CRC筛查和早期发现对于提高治疗效果和降低CRC相关死亡率至关重要。鉴定基于血液/血清或尿液的表观遗传生物标志物是一种无创且低成本的诊断方式，具有广阔的应用前景。circRNA因其稳定性和表达特异性的特点，且存在于体液中，可以作为CRC诊断的潜在生物标志物。部分circRNA能显著促进CRC细胞增殖、迁移和侵袭，且能诱导细胞凋亡，促进体内CRC肿瘤生长和转移，可以作为CRC的预后生物标志物。

据报道，超过70个上调的circRNA参与CRC肿瘤发生和进展，通过siRNA/shRNA/ASO等干扰技术靶向干扰其表达水平，可以有效抑制肿瘤细胞增殖、迁移和凋亡，为改善CRC提供了一种新的治疗方法。作为肿瘤抑制因子的circRNA因其高稳定性和长半衰期，在CRC中具有显着的抗肿瘤作用，可以利用递送系统将体外合成的circRNA作为CRC细胞或组织中特定致癌miRNA的海绵，开发一种高效和创新的治疗方法。

/ 总结 /

circRNA凭借着高稳定性和组织表达特异性的特征，具有作为CRC诊断和预后的生物标志物以及CRC治疗靶点的潜在临床应用。然而，目前在CRC中只有少数circRNA的生物学功能和分子机制被挖掘，仍需要进一步研究阐明circRNA在CRC治疗中的作用，开发有效的circRNA递送系统到肿瘤细胞，以调节癌症进展；这需要成熟的circRNA体外制备技术和circRNA递送技术储备。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41419-023-05881-2