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本期关键词：环状RNA合成系统、外泌体环状RNA、铁死亡、circARFGEF2、circAFF2、circ-FBXW7、wnt信号、circFBXW7-185AA、circFBXW7、肺癌、结直肠癌（CRC）、胰腺导管腺癌、肺腺癌（LUAD)。
1、circ-FBXW7通过m6A依赖的Wnt信号的翻译抑制增强TKI在肺腺癌中的敏感性
标题：Enhancement of TKI sensitivity in lung adenocarcinoma through m6A-dependent translational repression of Wnt signaling by circ-FBXW7
期刊：Mol Cancer
IF：37.3
通讯作者：孙欣（西安交通大学第一附属医院）
发表日期：2023.7.1
DOI：10.1186/s12943-023-01811-0
背景与目的：靶向表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突变的酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors, TKIs)显著减轻了肺腺癌(lung adenocarcinoma, LUAD)患者的痛苦。第三代EGFR-TKI奥希替尼(Osimertinib)已成功用于临床治疗，克服了对原发性和获得性T790M和L858R突变点的耐药。然而，治疗失败反应的问题已成为一个不可克服的问题。
方法:通过多种综合方法的结合，作者成功地在肿瘤组中确定了一个在癌变、耐药和复发中发挥重要作用的独特群体。研究提示，解决TKI耐药可能涉及靶向干细胞样细胞的更新和再生。为了研究潜在的机制，作者进行了RNA微阵列和m6A表观转录组微阵列分析，然后评估转录因子。此外，还专门设计了一个标签来检测多肽circRNA-AA，并通过m6A调控来确认其表达。
结果:作者在肿瘤干细胞中发现了独特的分子标签，这些分子标签导致了治疗效果不佳。替代Wnt通路的激活可以维持这些细胞的更新和抵抗状态。通过生物信息学分析和阵列研究，观察到circFBXW7在奥希替尼耐药细胞株中的表达显著降低。值得注意的是，circFBXW7的异常表达模式决定了奥希替尼的细胞应答。功能研究表明，circFBXW7抑制肿瘤干细胞的更新，并使耐药的LUAD细胞和干细胞对奥希替尼重新敏感。在潜在的机制方面，作者发现circFBXW7可以翻译成短多肽，称为circFBXW7-185AA。这些多肽以m6A依赖方式与β-catenin相互作用。这种相互作用通过诱导后续泛素化导致β-catenin稳定性降低，从而抑制经典Wnt信号通路的激活。此外，作者预测m6A阅读器YTHDF3与hsa-Let-7d-5p具有共同的结合位点。增强Let-7d在转录后水平的表达可降低YTHDF3的水平。Wnt信号对Let-7d的抑制释放YTHDF3对m6A修饰的刺激，促进circFBXW7-185AA的翻译。这就形成了一个积极的反馈循环，促进了癌症的发生和发展。
结论:作者的实验室研究、体内实验和临床验证表明，circFBXW7通过作用于β-catenin泛素化和抑制来调节Wnt通路功能，从而有效抑制LUAD干细胞的能力和逆转TKIs的耐药性。circRNA在奥希替尼治疗中的调控作用鲜有报道，作者的研究结果揭示了这一过程是在m6A修饰的影响下运作的。这些结果凸显了该方法在增强治疗策略和克服多种TKI治疗耐药方面的巨大潜力。
2、外泌体环状RNA:对癌症进展和临床应用潜力的新见解(综述)
标题：Exosomal circRNA: emerging insights into cancer progression and clinical application potential
期刊：J Hematol Oncol
IF：28.5
通讯作者：严永敏（江苏大学附属武进医院&江苏大学附属奥阳医院）、许文荣（江苏大学医学院&江苏大学附属奥阳医院）
发表日期：2023.6.26
DOI：10.1186/s13045-023-01452-2
摘要：
外泌体circRNA作为一种新的遗传信息分子，促进肿瘤细胞和微环境细胞(如免疫细胞、成纤维细胞和其他成分)之间的交流，从而调节癌症进展的关键方面，包括免疫逃逸、肿瘤血管生成、代谢、耐药、增殖和转移。有趣的是，微环境细胞在外泌体circRNA释放介导的影响肿瘤进展和免疫逃逸方面有了新的发现。鉴于外泌体circrna的内在稳定性、丰度和广泛分布，它们是液体活检的优秀诊断和预后生物标志物。此外，人工合成的circRNA可能为癌症治疗开辟新的可能性，可能支持纳米颗粒或植物外泌体递送策略。本文综述了肿瘤细胞和非肿瘤细胞来源的外泌体circRNA在肿瘤进展中的功能和潜在机制，特别关注其在肿瘤免疫和代谢中的作用。最后，作者研究了外泌体circRNA作为诊断生物标志物和治疗靶点的潜在应用，强调了其在临床应用的前景。
3、一种基于起源于嗜热四膜虫的核酶的精确和高效环状RNA合成系统
标题：A precise and efficient circular RNA synthesis system based on a ribozyme derived from Tetrahymena thermophila
期刊：Nucleic Acids Res
IF：14.9
通讯作者：邹丽辉、肖飞、于雪（中国医学科学院老年医学研究所）
发表日期：2023.6.28
DOI：10.1093/nar/gkad554
摘要：
环状RNA(circRNA)的经典制备策略通常是在环状产物中引入大量的线性转录本或额外的核苷酸。在本研究中，作者旨在开发一种基于优化的嗜热四膜虫来源的内含子Ⅰ型的自剪接核酶的circRNA高效制备系统。将目标RNA序列插入核酶的下游，并在核酶上游添加一个互补的反义区域以辅助环化。
然后，作者通过DNMT1,CDR1as,FOXO3和HIPK3基因，比较了核酶或侧翼内含子互补序列(ICS)介导的循环效率，发现作者的系统的环化效率显著高于侧翼ICS介导的方法。因此，由核酶介导的环状产物不会引入额外的核苷酸。同时，过表达的circFOXO3维持了其调节细胞增殖、迁移和凋亡的生物学功能。最后，利用柯萨奇B3病毒(Coxsackievirus B3,CVB3)内部核糖体进入位点(internal ribosome entry site,IRES)序列，构建了基于核酶的环状mRNA表达系统，并成功翻译了环状mRNA。因此，该新型、方便、快速的工程RNA环状体系可用于未来环状RNA的功能研究和大规模制备。
4、突变型KRAS介导circARFGEF2的生物发生促进胰腺导管腺癌的淋巴转移
标题：Mutant KRAS mediates circARFGEF2 biogenesis to promote lymphatic metastasis of pancreatic ductal adenocarcinoma
期刊：Cancer Res
IF：11.2
通讯作者：陈汝福（广东省人民医院）
发表日期：2023.6.26
DOI：10.1158/0008-5472.CAN-22-3997
摘要：
环状RNA(circRNAs)参与癌症的发生、增殖和转移。circRNAs的生物发生可能受到肿瘤遗传格局的影响。在此，作者鉴定了一个新的circRNA,circARFGEF2(hsa_circ_0060665)，它在KRASG12D胰腺导管腺癌(PDAC)中表达上调，并且与KRASG12D PDAC的淋巴结转移呈正相关。在体外和体内实验中，circARFGEF2过表达显著促进KRASG12D PDAC淋巴结转移。在机制上，KRASG12D PDAC中的circARFGEF2的生物发生被选择性剪接因子QKI-5显著激活，QKI-5募集U2AF35以促进剪接体组装。QKI-5与ARFGEF2前体mRNA的内含子3和6中的QKI结合基序和邻近的反向补体序列结合，从而促进circARFGEF2的生物发生。circARFGEF2吸附miR-1205，促进JAK2活化，JAK2磷酸化STAT3，触发KRASG12D PDAC淋巴管生成和LN转移。重要的是，在KrasG12D/+Trp53R172H/+Pdx-1-Cre(KPC)小鼠PDAC模型中，circARFGEF2沉默显著抑制LN转移。这些发现为突变KRAS介导的circRNA生物发生的机制和促进转移的功能提供了见解。
5、环状RNA FEACR通过与NAMPT相互作用抑制铁死亡，减轻心肌缺血/再灌注损伤
标题：Circular RNA FEACR inhibits ferroptosis and alleviates myocardial ischemia/reperfusion injury by interacting with NAMPT
期刊：J Biomed Sci
IF：11.0
通讯作者：王胤（青岛大学转化医学研究院）、张宇辉（中国医学科学院阜外医院）、王昆（青岛大学附属山东省妇幼保健医院&青岛大学转化医学研究院）
发表日期：2023.6.27
DOI：10.1186/s12929-023-00927-1
背景与目的：研究表明环状RNA(circular RNAs,circRNAs)在心肌缺血再灌注(myocardial ischemia and reperfusion,I/R)后心肌细胞死亡中发挥重要作用。铁死亡是近年来发现的一种新的细胞死亡形式，已被证明参与了心肌I/R的调控。本研究利用circRNA测序探索I/R后调控心脏铁死亡的关键circRNA，并研究潜在circRNA的功能机制。
方法:通过circRNA测序探索心肌I/R后差异表达的circRNA。采用定量聚合酶链反应检测circRNA在不同组织中的表达，并检测circRNA在心肌细胞中的亚细胞定位。通过功能获得和功能缺失实验探讨circRNA在心肌I/R后心肌细胞铁死亡和心肌组织损伤中的作用。应用RNA pull-down探索与circRNA相互作用的蛋白质。
结果:作者鉴定了一个铁死亡相关circRNA (FEACR)，它在心肌细胞铁死亡中具有潜在的调控作用。FEACR过表达可抑制I/r诱导的心肌梗死，改善心功能。FEACR抑制可诱导心肌细胞发生铁死亡，FEACR过表达可抑制缺氧/复氧诱导的铁死亡。机制上，FEACR直接与烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)结合，增强NAMPT的蛋白稳定性，从而增加NAMPT依赖的Sirtuin1 (Sirt1)表达，通过降低FOXO1乙酰化水平，促进FOXO1的转录活性。FOXO1进一步上调铁死亡抑制因子FTH1的转录，从而抑制心肌细胞铁死亡。
结论:circRNA FEACR介导的NAMPT-Sirt1-FOXO1-FTH1信号轴参与调控心肌细胞铁死亡，保护心脏功能免受I/R损伤。因此，FEACR及其下游因子可能成为减轻缺血性心脏病铁死亡相关心肌损伤的新靶点。
6、ALKBH5/ ythdf2介导的circAFF2 m6A修饰通过抑制Cullin neddylation增强结直肠癌的放射敏感性
标题：ALKBH5/YTHDF2-mediated m6A modification of circAFF2 enhances radiosensitivity of colorectal cancer by inhibiting Cullin neddylation
期刊：Clin Transl Med
IF：10.6
通讯作者：蒋敬庭、顾文栋、郑晓（苏州大学附属第三医院）
发表日期：2023.7.1
DOI：10.1002/ctm2.1318
背景:环状RNA(circRNA)和N6-甲基腺苷(m6A)在肿瘤的发生和发展中起着关键作用，包括结直肠癌(CRC)。然而，对于circRNA和m6A在CRC放射敏感性中的相互作用知之甚少。在这里，作者研究了一种新的m6A调节的circRNA在CRC中的作用。
方法:筛选来自放射敏感和放射耐药结直肠癌组织中差异表达的环状RNA。通过甲基化RNA免疫沉淀法检测所选环状RNA的修饰。最后，对选定的环状RNA进行放射敏感性试验。
结果:作者发现circAFF2与CRC的放射敏感性和m6A密切相关。circAFF2在放射敏感直肠癌患者中高表达，且circAFF2高表达的患者预后较好。此外，circAFF2在体外和体内均能增强CRC细胞的放射敏感性。circAFF2的调控涉及alkbh5介导的去甲基化，随后通过YTHDF2进行识别和降解。救援实验显示circAFF2可以逆转ALKBH5或YTHDF2诱导的放射敏感性。在机制上，circAFF2与CAND1结合，促进CAND1与Cullin1结合并抑制其类化修饰，从而影响CRC的放射敏感性。
结论:作者鉴定并表征了circAFF2是一种新的m6A修饰的circRNA，并验证了ALKBH5/YTHDF2/circAFF2/Cullin-NEDD8轴是CRC的潜在放疗靶点。